2018年風濕病學5大熱點事件回顧丨年度盤點

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聊聊2018年那些風濕圈的大事件。

來源｜醫學界風濕免疫頻道

01

《2018中國類風濕關節炎診療指南》發布

中華醫學會風濕病學分會於2010年發布了第一部類風濕關節炎（RA）診療指南，但由於在形成方法和研究證據上均存在明顯不足，已不能體現目前RA診治進展，也不再適應目前我國風濕病學科發展水準。

因此，中華醫學會風濕病學分會於2018年4月1號發表了最新的《2018中國類風濕關節炎診療指南》。此次修訂按照循證臨床實踐指南製訂的方法和步驟，基於當前的最佳證據，通過平衡乾預措施的利與弊，給出了10條RA診療推薦意見及等級。

①臨床醫師可使用2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)的RA分類標準診斷RA，有利於RA早期診斷。

②強調X線檢查仍然是最為常用的檢查方法，可協助疾病診斷及分級，監測疾病進展及對治療的應答。CT和MRI對關節內各種正常結構尤其是軟組織及其病理改變能更清晰的顯示，為RA早期診斷、早期治療及預後評估提供更多的依據。

③強調RA確診後應進行早期、規範治療，儘早開始傳統改善病情抗風濕葯（csDMARDs）治療。推薦首選甲氨蝶呤（MTX）單用，與國外RA診療指南同步將MTX確定為RA的基石藥物，有利於提高MTX在RA治療中的使用率。

④合理使用糖皮質激素：對中/高疾病活動度的RA患者，在使用傳統合成DMARDs的基礎上聯合小劑量糖皮質激素（潑尼松≤10 mg/d或等效的其他藥物）可快速控制癥狀；不推薦單用或長期大劑量使用激素。

⑤強調RA治療目標是達到疾病緩解或低疾病活動度，即達標治療，最終目的是為了控制病情、減少致殘率，改善患者的生活品質。

修訂後的2018 版RA診療指南治療目標更明確、診療流程更清晰，治療原則更積極。在吸收國際最新RA治療指南意見的基礎上，新版中國RA指南更符合我國國情，對提高我國RA診療水準將起到至關重要的作用。

02

《2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》發布

間質性肺病（ILD）是結締組織病（CTD）多系統受累中重要的器官損害，逐漸成為CTD患者重要的死亡原因，並逐漸成為風濕科、呼吸科和重症醫學科醫師關注的焦點。CTD相關ILD常見於系統性硬化病（SSc）、多發性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、RA、乾燥綜合征和系統性紅斑狼瘡（SLE）等多種CTD。

由於不同CTD的ILD可在臨床表現、影像學和病理特徵上表現為不同類型，呈現各自不同的發展與轉歸，導致診斷與鑒別較為複雜，病情評估需要多科共同參與，治療方案的選擇個體化差異大。

2018年8月，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會風濕病相關肺血管間質病學組和國家風濕病數據中心組織了國內風濕科、呼吸科、影像科多學科專家，依據國際及我國的臨床診治經驗和證據制定了《2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》，形成3條首要原則和7條推薦意見。

新版指南點睛

①強調CTD相關ILD應由風濕科、呼吸科、重症醫學科、放射科、病理科和康復科等多學科構建的診治團隊完成患者的診斷、評估、治療和隨訪。

②早期篩查對實施規範的病情監測和早期乾預影響重大；

③CTD相關ILD患者應作為高危患者進行長期管理；

④治療目標是CTD與ILD的雙重達標。

此專家共識旨在提高臨床醫生對CTD相關ILD的認識水準，逐步規範我國CTD相關ILD的臨床診治，最終改善此類患者的預後和生活品質。

03

《甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用中國專家共識》發布

MTX自上世紀五十年代上市以來，一直被用於治療白血病及各種癌症，是常用的抗腫瘤藥物。此後，許多科學家嘗試MTX用於治療RA等風濕免疫性疾病，並做了大量的臨床研究。1988年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準MTX用於治療RA等自身免疫性疾病。

目前MTX是治療風濕性疾病中最常用的藥物，尤其在治療RA方面，MTX已成為基石藥物。有數據顯示，國外MTX治療RA的平均使用率達83%，而我國MTX的平均使用率僅為55.9%，遠遠落後於國外。

諸多臨床研究表明，MTX在治療SLE、PM/DM、血管炎等風濕性疾病中也有一定療效，但目前MTX藥品說明書尚未將這些疾病列為MTX的治療適應證，大大限制了臨床中MTX治療風濕性疾病的使用。

我國目前的醫療衛生經濟現狀還比較落後，MTX作為一個有效、價廉的抗風濕藥物，其治療RA等風濕性疾病的地位應得到廣泛重視和關注。2018年10月，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會以多項國際MTX應用指南和推薦為基礎，匯總國內外MTX研究成果，結合MTX在我國使用中的實際問題，制定了《甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用中國專家共識》。

①強調MTX為治療RA的「金標準」藥物。MTX應作為治療RA首選的DMARDs和聯合治療的基本藥物，這已成為國際共識。

2018年中國RA診療指南推薦，RA患者一經確診即應儘早開始傳統合成DMARDs治療，推薦首選MTX單用以及作為聯合治療的「錨定藥物」。MTX治療RA在減輕關節炎癥狀、減少致殘及延緩影像學結構破壞等方面優於其他傳統合成DMARDs。

②提出MTX治療RA的推薦口服劑量及葉酸的使用：MTX通常為7.5-20mg/周，應根據患者的病情及治療反應調整劑量。在MTX治療時，建議每周補充葉酸5mg以減少胃腸道不良反應。

③MTX可用於治療SLE、血管炎、PM/DM、風濕性多肌痛、銀屑病關節炎等其他風濕免疫性疾病。

④MTX治療前應進行血常規、肝腎功能、肝炎病毒及肺部影像學（X線或CT）等檢查；定期複查，避免發生不良反應。

⑤小劑量MTX長期應用安全性好，圍手術期可繼續使用當前劑量MTX。

⑥受孕前男女雙方均須停用至少3個月；妊娠期和哺乳期禁用MTX。

本共識明確了MTX臨床用藥原則，及使用過程中不良反應監測和劑量調整方法，並強調了特殊人群用藥注意事項，旨在規範MTX在風濕性疾病中的應用，提高RA及其他風濕免疫病的治療水準。

04

CARES研究-非布司他心血管安全性再起風波

2018 年3 月12 日新英格蘭雜誌（NEJM）發表了CARES （Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities）研究結果。該研究將非布司他與別嘌醇用於合併心血管疾病的痛風患者，比較了兩者相關的心血管結局。

該研究為一項多中心、雙盲、非劣性試驗，研究時間從2010年4月至2017年5月曆時7年，納入北美的320家研究中心6198例合併重大心血管疾病的痛風患者，其中約50%的患者年齡≥65歲。患者被隨機分配接受非布司他或別嘌醇，以雙盲方式每日服用一次。研究觀察患者用藥期間和最長停葯30天的終點事件，結果顯示，非布司他組心血管死亡率（62例，2.0%）高於別嘌呤醇組（41例，1.3%），增加49%[HR=1.49，95%CI：1.01~2.22，P=0.047]。亞組分析提示主要發生在合併使用阿司匹林或NSAIDs的患者。

CARES研究認為，非布司他對於痛風合併心血管疾病患者的主要心血管事件發生率並不低於別嘌呤醇，而全因死亡率有升高趨勢，尤其是增加心源性猝死風險。

對於大多數痛風患者而言，既往循證醫學證據已表明，非布司他或別嘌醇是安全、有效的降尿酸藥物。但臨床中對於痛風合併重大心血管病史（如：心肌梗死、曾需住院治療的不穩定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術後、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發作、周圍血管疾病、合併微血管病變或大血管病變的糖尿病）的患者（尤其是超過65歲患者），使用非布司他並且同時應用阿司匹林或NSAIDs時，應尤其注意監測其心血管相關臨床指標。

CARES研究的結論需要進一步在亞洲或中國患者中進行驗證，從而更好的指導臨床實踐，大可不必因CARES研究的發布而「草木皆兵」。

05

「不治之症」SLE發病原因浮出水面

SLE是一種多器官受累和體內產生多種自身抗體的自身免疫性疾病，因其發病機制不明，診治困難，在過去死亡率高，曾被認為是「不治之症」。

2018年10月5日頂尖學術期刊《Science》在線發表了一項來自北京大學人民醫院栗佔國教授課題組與清華大學生命學院劉萬裡教授課題組的聯合研究。這支團隊首次報導了人類免疫球蛋白存在增加SLE易感性的分子變異，並發現這種變異參與調控免疫性B細胞。

研究人員們找到一種人類免疫球蛋白IgG1的變體（hIgG1-G396R），它與SLE呈正相關。在小鼠模型中，引入這種變體，會讓漿細胞增生，產生大量的自身抗體，引起癥狀。這種變異會影響到IgG1尾部的磷酸化，而這一改變影響到了磷酸化免疫球蛋白尾部酪氨酸的可及性，讓Grb2在免疫突觸中做更長的逗留，導致Grb-Btk的信號通路過度活躍。

研究通過對近兩千例大樣本多中心SLE患者研究，發現出現該蛋白變異的患者體內產生了致病細胞和種類廣、數量多的自身抗體，腎炎、關節炎、漿膜炎、血管炎等炎症的發生率和嚴重程度顯著增加。最後，通過免疫細胞示蹤等多種研究方法，發現這種免疫分子變異激活的免疫信號通路、促進B細胞分泌多種自身抗體的致病機制。

簡言之，這項研究證實了人體內一種異常的免疫分子是引起SLE的重要原因。這個發現為SLE患者提供了精準治療的潛在靶點和理論支持，是全世界在SLE遺傳免疫領域的重大突破，為日後SLE的靶向免疫治療奠定了堅實基礎。

參考資料：

[1]田新平, 曾小峰. 依託指南，規範類風濕關節炎的診治，貫徹達標治療[J] . 中華內科雜誌,2018,57( 4 ): 240-241.

[2]中華醫學會風濕病學分會.2018中國類風濕關節炎診療指南[J].中華內科雜誌,2018,57(4):242-251.

[3]王遷, 李夢濤, 曾小峰. 結締組織病相關間質性肺病：多科協作，規範診治，探索更合理的治療策略 [J] . 中華內科雜誌,2018,57( 8 ): 552-553.

[4]中國醫師協會風濕免疫科醫師分會風濕病相關肺血管/間質病學組,國家風濕病數據中心.2018中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識[J].中華內科雜誌,2018,57(8):558-565.

[5]中國醫師協會風濕免疫科醫師分會.甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用中國專家共識[J].中華內科雜誌,2018,57(10):719-722.

[6]ACC特邀點評 | CARES研究：痛風新葯Febuxostat心血管安全性不優於別嘌呤醇.國際循環網

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