2018 CSCO | 張力教授：免疫相關不良反應分級疫治療的毒性分級和管理指南有望今年頒布

導讀

9月20-23日，第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2018年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會在廈門國際會議中心隆重召開。9月21日上午，中山大學附屬腫瘤醫院的張力教授做了題為《免疫相關不良反應（irAE）分級及臨床管理》的主題報告。使國內同道了解國外免疫藥品的使用方法以及一些大陸的PD1產生的特異性的不良反應的處理。

irAE需要不同的管理方法

目前臨床上常見的免疫相關不良反應主要為免疫檢查點抑製劑即CTLA-4抑製劑和PD-1/PD-L1抑製劑這兩類的不良反應。

irAE與靶向治療和化療AE有不同機制。化療是靶向快速分裂的腫瘤細胞，由於治療的非特異性，所以導致AE多樣性。靶向治療靶向驅動腫瘤生長的特異性分子，也可以作用於整租組織的特異性靶點。I-O治療是靶向免疫系統，副反應也是免疫系統激活導致獨特的AE。

I-O治療呈現出來的某些AEs或許類似其他治療的AEs，但由於機制不同，需要不同的管理方法。

irAE反應的特點

irAE整體發生率低於化療，耐受性良好。

儘管irAE發生時間不同，大部分irAE是可逆的。

irAE在不同系統緩解時間不同，與預防和及時治療有很大的相關性。

Nivolumab免疫相關不良反應在胃腸道和肝臟毒性緩解時間較快，內分泌癥狀所需要的緩解時間較長。

免疫聯合治療irAE的發生率則會更高。

免疫治療安全管理至關重要

常見irAE的分級與處理

皮膚毒性

使用CTLA-4抑製劑和PD-1/PD-L1抑製劑出現免疫性相關皮疹的發生率分別為47%-68%和30%-40%，但3~4級皮膚毒性十分罕見。

1級：避免接觸皮膚刺激物；避免暴露在陽光下；局部使用潤膚劑；抗組胺葯和/或糖皮質激素（弱效）霜劑。繼續ICPi治療。

2級：每日一次局部使用類固醇激素（中效）霜劑，其餘同上。

3級：暫停ICPi，其餘如上（強效）。

4級：中指ICPi治療，並立即與皮膚科醫生會診，開始應用經靜脈給葯的糖皮質激素。

腹瀉和腸炎

發生腹瀉與腸炎的患者使用CTLA-4抑製劑的腹瀉發生率為27%-54%，腸炎發生率為8%-22%。使用PD-1/PD-L1抑製劑患者發生腹瀉和腸炎的發生率遠低於CTLA-4抑製劑，特別是3/4級患者（1%-2%）。

1級腹瀉：可以繼續應用ICPi。應給予抗腹瀉藥物（如洛呱丁胺）

2級腹瀉：應暫停ICPi，患者應根據嚴重程度及其他癥狀，開始糖皮質激素治療。如果3-5天內無改善，應進行結腸鏡檢查，而且如果存在結腸炎，應給予英夫利昔單抗。

3~4級腹瀉：終止ICPi。收患者入院並啟動（甲基）強的松靜脈給葯。消化科介入，並確保進行腸鏡檢查。

疲乏

疲乏是最常見的irAEs系統癥狀，可見於≤40%的CTLA-4治療患者和16%~24%的PD-1/PD-L1抑製劑治療的患者。常以1級毒性為主，但是仍然要引起重視。

首要處理措施：排除甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退症等繼發性原因。

對於疲乏不可耐受的患者，可以使用10~20mg潑尼松治療，短期糖皮質激素治療即可起到良好作用。

PD-1/PD-L1抑製劑治療患者甲減發生率（3mg/kg，4%-10%）高於伊匹木單抗（3mg/kg，2%-4%），但嚴重毒性均較為罕見。

甲狀腺功能異常和垂體炎

PD-1/PD-L1抑製劑的甲減發生率（4~10%）高於伊匹木單抗（2~4%），單嚴重毒性更為罕見。

伊匹木單抗治療患者更易出現免疫性垂體炎，發生率約為0%-17%，而PD-1/PD-L1抑製劑治療患者則較為罕見（<1%）。Nivolumab和伊匹木單抗聯合治療時，下垂體炎的發生率為約8%。

由於出現內分泌癥狀後緩解時間相對較長，出現內分泌不良反應應及時顧問內分泌專家。

少見不良反應

少見不良反應而言，點滴反應、免疫性相關性腎炎、免疫相關性神經毒性、眼毒性發生率在0%-4%之間，應及時向相關專家尋求建議。

特殊人群

對於特殊人群處理，FDA發現在收集了873例有基礎自身免疫疾病的患者使用PD-1/PD-L1抑製劑後，中度以上的irAE患者僅有5%左右，目前看來還是比較安全。針對既往曾出現irAE的患者再次接受免疫治療後，會有超過50%的病人出現相同或新的irAE，且僅有8%的患者可出現免疫應答。接受激素治療患者的療效，長期大劑量使用激素可控制患者不良反應的同時會使免疫治療的療效降低。所以控制激素的使用具有一定的意義。

總結

免疫檢查點抑製劑與化療、靶向治療的機制不同，導致的不良反應譜不同，腫瘤免疫治療耐受性相對良好。

在頒布新的早期診斷和分級管理後合理應用控制措施十分重要。

而針對特殊人群的irAE管理需要謹慎，應根據個體化的風險獲益來決定治療選擇。

張力教授透露，我國疫治療的毒性分級和管理指南有望今年頒布。NCCN和ESMO都已推出相應的指南，CSCO IO學會會結合我們國內的用藥（比如國內自主研發的PD-1），爭取在今年頒布中國免疫治療的毒性分級和管理指南。

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