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全面認識腫瘤免疫治療超進展現象

免疫檢查點抑製劑(ICIs)治療已被證實在多種晚期實體瘤中具有抗腫瘤活性,PD-1/PD-L1抑製劑在多個實體瘤的Ⅲ期臨床試驗*結果顯示,治療6個月後生存獲益優於化療,然而最初3-6個月的疾病進展和死亡發生較化療高(見圖1)。

研究證據表明,一部分患者PD-1/PD-L1抑製劑治療後可能出現疾病加速進展(見圖2),定義為HPD(Hyperprogressive disease,HPD),即疾病超進展。就目前研究證據而言,多在PD-1/PD-L1單葯治療的初始階段出現HPD, PD-1/PD-L1多個療程治療或聯合其他方案治療後沒有關於HPD的報導。

圖1 免疫檢查點抑製劑Ⅲ期臨床試驗*中患者疾病進展與死亡情況

*Ⅲ期臨床試驗包括:NSCLC (CheckMate 057)、HNSCC (CheckMate 141) 、尿路上皮癌(Keynote 0456和IMvigor2117)

圖2 41歲男性NSCLC患者鉑類化療後接受PD-1抑製劑治,治療後2.5周住院,病情惡化,5周後死於疾病進展

HPD是部分患者在短時間內腫瘤負荷(主要衡量指標為體積)迅速增大的一種現象,目前尚沒有嚴格的定義(見圖3)。

HPD不僅限於免疫治療,其他抗腫瘤治療也報導出現,但免疫治療HPD發生率更高。HPD在免疫治療的發生率在不同的瘤種存在一定的差異。2018年JAMA Oncol雜誌發表一項迄今為止最大規模免疫「超進展」研究,406例晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者接受PD-1/ PD-L1抑製劑治療和單葯化療,PD-1/PD-L1抑製劑治療前6周出現HPD患者中位OS較其他疾病進展患者顯著降低,分別為3.4個月和6.2個月(HR,2.18[95% CI, 1.29-3.69];P=0.003),表明出現HPD患者總體預後差(見圖4)。

圖3免疫治療假設腫瘤體積變化和HPD定義示意圖

?HPD定義為治療期間的第一次CT掃描RECIST 1.1 疾病進展且ΔTGR增加超過50%,相當於1個月內TGR絕對增加超過50%

圖4 PD-1/PD-L1抑製劑治療前6周出現HPD與其他疾病進展OS情況

HPD發生機制尚未明確,研究證實與發生HPD相關的臨床因素包括老年(>65歲)、基線轉移病灶數目(>2個)、MDM 2/4擴增或EGFR突變等。

定量測量方法也可能混淆自然進展和超進展。抗腫瘤治療過程中的其他治療方案也可能導致疾病進展。此外,研究者也提出關於HPD的免疫檢查點相關生物學假說。

目前,針對HPD可行的管理措施包括

  • 臨床醫生應充分考慮HPD風險並應告知患者;

  • 為避免混淆疾病自然進展和超進展,治療前腫瘤動力學的綜合評估是至關重要的;

  • PBMC免疫監測或液體活檢技術結合可實時監測免疫治療反應,早期識別HPD;

  • 出現HPD後續可化療和/或抗血管生成治療。

此外,研究顯示HPD患者治療前組織標本均可見M2型巨噬細胞聚集,PD-1/PD-L1治療時,巨噬細胞通過恆定區受體(FcR)發揮抗體依賴的細胞吞噬(ADCP)作用而抑製免疫細胞活性(見圖5),對PD-1/PD-L1抑製劑進行結構優化去除ADCP效應避免T細胞消耗增強抗而提高抗腫瘤活性(見圖6),可能成為一種HPD管理的可行措施。

圖5 抗體依賴的細胞吞噬作用(ADCP)

圖6 PD-1/PD-L1結構優化

本項目由百濟神州(上海)生物醫藥技術有限公司支持

參考文獻

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責任編輯:榭小仙

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