激活免疫 戰勝癌症：Yervoy（上篇）

免疫治療是近年來非常熱的癌症治療方法，最知名的案列就是罹患晚期黑色素瘤腦轉移的美國總統卡特在Keytruda治療後腫瘤消失不見。

目前，全球已經上市的免疫製劑包括：

PD-1抑製劑：Opdivo（國內已上市）、Keytruda（國內已上市）。

PD-L1抑製劑：Tecentriq、Imfinzi、Bavencio。

CTLA-4抑製劑：Yervoy。

T細胞是人體的一種免疫細胞，當T細胞正常運作時，能夠識別和攻擊癌細胞。

PD-1（programmed cell death protein 1）即程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑製分子。PD-L1是PD-1的配體，兩者結合可提供抑製性信號，誘導T細胞凋亡。無論是PD-1抑製劑還是PD-L1抑製劑，都是通過阻斷兩者的結合，使T細胞正常發揮功效而對抗癌症。

CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4）即細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4，又名CD152，是T細胞上的一種跨膜受體。CTLA-4的作用是抑製T細胞免疫加速激活。這意味著，抑製CTLA-4，就有可能使「T細胞」大量增殖進而攻擊腫瘤細胞。

今天的主角就是CTLA-4抑製劑：Yervoy。

商品名：Yervoy

通用名：ipilimumab（中文譯為伊匹單抗、伊匹木單抗）

廠家：BMS（百時美施貴寶）

靶點：CTLA-4抑製劑

規格：5omg/10mL、200mg/40mL

美國上市：2011年

中國上市：國內未上市，港澳已上市

價格：港版50mg/10mL約50000元

獲批適應症

1、治療無法切除或轉移性黑色素瘤的成人和12歲或以上的兒童患者。

2、皮膚黑色素瘤（病理累及淋巴結超過1mm的患者且已經手術切除，包括總淋巴切除）的輔助治療。

3、yervoy與opdivo聯合治療此前未曾治療過的中低風險的晚期腎細胞癌患者。

4、yervoy與opdivo聯合治療在氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等藥物治療後進展的微衛星不穩定 (MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌的成人和12歲或以上的兒童患者。

用法用量

1、黑色素瘤：3mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上，每3周1次，最多持續4次。如果發生毒性反應，可以將輸注延遲，但所有輸注應在首次輸注後的16周內完成。

2、黑色素瘤輔助治療：10mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上，每3周1次，持續4次，之後調整劑量為：10mg/kg，每12周1次，持續3年。如果發生毒性反應，可以將輸注取消，無需延遲。

3、腎癌：opdivo劑量為3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，緊接著輸注yervoy，1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，兩者需同日輸注，每3周1次。4次聯合輸注後，改為opdivo單葯治療，方案為240mg每次，每2周1次或480mg每次，每4周1次。

4、結直腸癌：yervoy劑量為1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，緊接著輸注opdivo，3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，兩者需同日輸注，每3周1次，持續4次或直到出現不可耐受的毒性反應或疾病進展。

臨床數據和不良反應

01

晚期黑色素瘤

MDX010-20是一項隨機、雙盲臨床研究，676名無法切除或轉移性黑色素瘤患者按照3:1:1的比例分別入組yervoy+gp100組（N=403）、yervoy組（N=137）、gp100組（N=136）。

該試驗入組患者均為HLA-A2*0201基因型，並且排除了患有自體免疫疾病或經歷過器官移植的患者。三組的男性患者比例分別為61%、59%、54%，29%的患者≥65歲，中位年齡為57歲，71%的患者為M1c期，12%的患者有腦轉移治療史，98%的患者ECOG評分為0或1，23%的患者接受過白介素治療，38%的患者伴有LDH（乳酸脫氫酶）水準的升高。

該試驗的主要研究終點是比較yervoy+gp100組與gp100組的OS（10個月 VS 6個月），次要研究終點是比較yervoy+gp100組與yervoy組的OS（10個月 VS 10個月）以及比較yervoy組與gp100組的OS（10個月 VS 6個月），數據具有統計學差異。

在MDX010-20試驗中，10%的患者因為不良反應，終止了yervoy的治療。

yervoy+gp100組最常見的不良反應為：腹瀉（37%）、疲乏（34%）、皮疹（25%）、皮膚瘙癢（21%）、結腸炎（5%），嚴重不良反應（≥3級）為：疲乏（5%）、腹瀉（4%）、結腸炎（3%）、皮疹（2%）、皮膚瘙癢（＜1%）。

yervoy組最常見的不良反應為：疲乏（41%）、腹瀉（31%）、皮膚瘙癢（31%）、皮疹（29%）、結腸炎（8%），嚴重不良反應（≥3級）為：疲乏（7%）、腹瀉（5%）、結腸炎（5%）、皮疹（2%）、皮膚瘙癢（0%）。

Yervoy組及yervoy+gp100組發生致命性免疫介導不良反應的患者比例分別為15%和12%，這些不良反應包括：小腸結腸炎（7% VS 7%）、垂體功能減退（4% VS 1%）、皮膚炎（2% VS 3%）、肝毒性（1% VS 2%）……

02

黑色素瘤的輔助治療

CA184-029是一項雙盲、安慰劑對照臨床研究，入組患者為已切除且經組織學證實為IIIA（累及淋巴結≥1mm）、IIIB、IIIC（尚無轉移）的皮膚黑色素瘤患者。

患者按照1:1的比例隨機入組yervoy組（N=475）和安慰劑組（N=476）。患者要求在入組前12周內完成黑色素瘤全淋巴結切除手術，此前治療過黑色素瘤或患有自體免疫疾病或接受過任何免疫治療的患者都禁止入組。

入組患者的中位年齡為51歲（18-84歲），62%為男性，99%為白人，94%的ECOG評分為0，分期為IIIA、IIIB、IIIC的患者比例分別為20%、44%、36%，58%的患者有臨床可觸及淋巴結，54%的患者有≥2個陽性淋巴結，42%的患者有潰瘍性原發病變。

本研究中，前3年每12周進行一次腫瘤評估，之後每24周進行一次評估直到疾病進展。

在評估周期內，兩組的複發率為49%（含複發220人，死亡14人） VS 62%（含複發289人，死亡5人），中位無複發生存期為26個月 VS 17個月。在OS方面，yervoy組34%的患者發生了死亡事件，安慰劑組45%的患者發生了死亡事件。

在CA184-029試驗中，36%的患者接受yervoy治療超過6個月，26%的患者接受yervoy治療超過1年，52%的患者因不良反應終止了yervoy的治療。

yervoy組最常見的不良反應包括：皮疹（50%）、腹瀉（49%）、疲乏（46%）、皮膚瘙癢（45%）、頭疼（33%）、體重減輕（32%）、噁心（25%）、發熱（18%）、結腸炎（16%）、食慾減退（14%）、嘔吐（13%），失眠（10%）。

嚴重不良反應（≥3級）包括：腹瀉（10%）、結腸炎（8%）、疲乏（2.3%）、、皮膚瘙癢（2.3%）、皮疹（2.1%）……

yervoy組最常見（≥10%）的實驗室異常數據包括：ALT升高（46%）、AST升高（38%）、脂肪酶升高（26%）、澱粉酶升高（17%）、鹼性磷酸酶升高（17%）、膽紅素升高（11%）、肌酐升高（10%）、血紅蛋白下降（25%）。

嚴重（≥3級）實驗室異常數據包括：ALT升高（10%）、AST升高（9%）、脂肪酶升高（9%）……

yervoy組發生致命性免疫介導不良反應的患者比例為41%，這些不良反應包括：小腸結腸炎（16%）、肝炎（11%）、垂體功能減退（7%）、皮膚炎（4%）……

由於篇幅較長，關於yervoy獲批的另外兩個適應症：腎癌和結直腸癌臨床數據以及不良反應，請關注本號下期推送！

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