超級曲線，免疫療法帶來的長期生存！

（一）超級曲線

最近我參與了幾場肺癌的科普講座，大家最關心的還是免疫療法和靶向療法，包括免疫和靶向藥物的區別，長期生存，安全性，不良反應管理等等。

毫無疑問，最火爆的免疫治療藥物是PD-1抑製劑。它通過激活自身免疫系統抗擊腫瘤。免疫藥物之所以被稱為革命性突破，不僅因為整體副作用小，也因為它第一次給不同類型的晚期癌症患者，帶來了長期生存的希望。

即使面對晚期肺癌，PD-1抑製劑也可能帶來超級倖存者。

去年，全球第一個上市的PD-1抑製劑O葯（納武利尤單抗），把晚期非小細胞肺癌患者五年生存率從不到5%提高到16%，翻了3倍！（腫瘤不縮小，是不是藥物就沒用？）對於這樣的晚期患者，這是了不起的成就。

今年4月，在美國癌症研究協會（AACR）年會上，我們更是看到了有史以來最大規模的肺癌免疫治療長期生存匯總分析結果，再次證明了PD-1抑製劑確實能夠為晚期患者帶來長期生存。

在這個被稱為超級曲線（Magacurve）的匯總分析中，研究者把O葯的四項大型臨床研究（CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003）中664名患者的4年生存率做了統計。這些患者在使用免疫治療前，都接受過別的治療。

結果顯示，患者整體4年生存率為14%，歷史上這個數據僅為4%-5%。

（二）免疫PK化療

直接對比免疫和化療組患者數據，最能說明問題。CheckMate-017和CheckMate-057都是3期隨機對照臨床試驗，比較了肺癌二線治療用O葯（免疫葯）或多西他賽（化療葯）。這倆試驗是目前所有免疫治療3期臨床試驗裡，跟蹤患者生存期最長的。

數據看起來也非常讓人振奮。

整體來看，接受O葯治療的患者4年總生存率是14%，化療組和歷史數據類似，只是5%。

如果把患者再分一下亞群後，更有意思。

首先，可以按照腫瘤PD-L1表達水準來分組。

理論上，PD-L1表達高的腫瘤患者，更有可能從PD-1抑製劑中獲益。數據顯示，使用O葯後，PD-L1陽性（>1%）的患者，4年生存率是20%，而PD-L1表達水準<1%的患者，4年生存率是9%。在兩種情況下，都高於化療的4%。

因此，雖然PD-L1陽性患者受益更大。但無論腫瘤是否表達PD-L1，肺癌患者二線使用免疫腫瘤治療都可能響應。

這一方面證明PD-L1表達有一定的預測價值，但也體現了它的局限。很顯然，一小部分PD-L1陰性患者也能從中獲益。怎麼找到這些人，是目前臨床研究的難點和熱點。

研究者還做了一些探索性的分析，比如按照患者使用藥物6個月後的效果來分組，結果就更有意思了。

剛才說了，患者用O葯後，整體4年生存率是14%。但如果患者在用藥6個月後腫瘤能夠顯著縮小（部分緩解或完全緩解），那麼這部分患者有58%的都能活超過4年！

相比而言，使用化療有效的患者，4年生存率只有12%。

58%的生存率，對於晚期肺癌患者而言，聞所未聞！

從圖中也可以看出，患者用藥6個月後，即使腫瘤沒有顯著縮小，只是處於疾病穩定狀態，4年的生存率也有19%。相比之下，使用化療後腫瘤穩定的患者，4年生存率只有2%。

這意味著，即使用腫瘤免疫治療藥物後腫瘤沒有縮小，患者和腫瘤長期共存的概率也大大提高。

更為重要的是，從生存曲線中能看出。對於響應腫瘤免疫治療的患者而言，兩年以後，曲線就幾乎是平的。

這說明什麼？

說明只要活過兩年的患者，幾乎都能活過4年。這再次證明了免疫療法的一個巨大優勢：長期生存！

一個月以後，我們將在世界肺癌大會上看到這兩個隨訪時間最長的腫瘤免疫治療III期臨床研究的5年生存數據。如果這條曲線持續保持水準，那就真的可以說是「超級倖存者」了。

試想一下，如果響應免疫治療的晚期肺癌患者，最終50%以上都能臨床治癒，這該是多麼振奮人心的消息！

（三）中國人群數據

上面的數據主要來自歐美人群，在中國患者中的數據怎麼樣呢？

情況非常類似。

比如，在代號為CheckMate-078的研究中入組的患者90%是中國人，是全球首個以中國人群為主的腫瘤免疫治療III期臨床研究（重磅報告！PD-1抑製劑nivolumab首次針對中國肺癌人群取得成功!）。結果顯示，腫瘤免疫治療藥物在中國人群中療效和安全性都和歐美人群類似，鱗癌和非鱗癌患者都可能獲益。

另一方面，最近在國際藥物經濟學與結果研究學會（ISPOR）年會上，看到了一項亞裔人群使用免疫療法的真實世界研究。

研究者通過分析Flatiron公司的醫療資料庫，發現美國的華裔肺癌患者在二線使用O葯後，中位生存期是12.7個月，一年的生存率是52%。

這個數據和在中國臨床研究的結果非常類似，也是顯著好於化療。

雖然目前PD-1抑製劑都隻對一部分患者有效，但毫無疑問已經改變了很多晚期患者的命運。

隨著腫瘤免疫治療長期生存患者的出現，對副作用的管理也變得越來越重要。以前我們注意短期副作用，現在長期副作用也得開始研究了。

關於目前PD-1抑製劑的副作用，業內普遍的共識是：

• 作為一種新型的治療手段，腫瘤免疫治療在作用機制、療效評估和不良反應管理等方面均不同於傳統治療。

• 相對化療而言，免疫治療不良反應發生率要低很多，且大多為輕中度，通過早期發現早期處理，絕大多數是可處理的。

所以，一方面大家還是要注意免疫治療的特定副作用，找有經驗的醫生。另一方面也不用害怕，只要遵醫囑，不超適應症用藥，安全性是可控的。

特別期待看到中國患者使用免疫療法後的長期生存數據，不管是臨床試驗還是真實世界數據。我堅信，很多響應PD-1抑製劑的中國患者，也會成為超級倖存者！

致敬生命！

參考文獻：

1.Pooled Analysis ofLong-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab inUnresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94.

2.CT195 / 9 - Long-termsurvival outcomes with nivolumab (NIVO) in pts with previously treated advancednon-small cell lung cancer (NSCLC): Impact of early disease control andresponse. AACR 2019, Abstract CT195.

3.Real World Effectiveness ofNivolumab in Asian Patients in the United States Flatiron Health Database. ISPOR2019, Abstract PCN6

*本文旨在科普癌症新葯背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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