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免疫聯合治療前後夾擊,非小細胞肺癌治療有效率可加倍

免疫治療在大多數實體瘤的治療中都指的是免疫檢查點抑製劑。自2011年第一款免疫檢查點抑製劑CTLA-4單抗(Ipilimumab)上市以來,另有5款PD-1/PD-L1單抗上市,分別是納武利尤單抗、帕博利珠單抗、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab。

首個PD-1單抗獲批於2014年,4年來,PD-1/PD-L1單抗在進行著彷彿軍備競賽一般的適應症審批競速。迄今為止,五種PD-1/PD-L1單抗共拿下了13個癌種的適應症。儘管獲批適應症意味著一款藥物對該癌種有明確的治療價值,但價值是不盡相同的:PD-1/PD-L1單抗在有些癌種中有效率可超過50%、而在包括肺癌的其他癌種中,有效率在20%~40%的區間徘徊。

因此,各大製藥企業除了為PD-1/PD-L1單抗藥物開闢新的戰場,也在著力於解決治療有效率不高的問題,而公認的策略是:聯合治療。

這種聯合可以是化療、靶向治療、抗血管治療,當然也可以是另一種免疫檢查點抑製劑——CTLA-4。所謂近水樓台先得月,同時擁有PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗的百時美施貴寶公司和阿斯利康公司,佔得了肺癌免疫聯合(免疫-免疫)治療的先機。

免疫治療的前後夾擊

採用免疫檢查點抑製劑的腫瘤免疫治療是基於腫瘤的免疫逃逸機制設計。通常情況下,突變的腫瘤細胞在身體免疫系統面前非常「扎眼」,為了免於被免疫系統清除,腫瘤細胞利用「免疫檢查點」減少附近免疫細胞的激活和產生殺傷效應。如果沒有活化的免疫細胞,自然也就談不上對腫瘤細胞的殺傷

免疫檢查點抑製劑就是防止免疫檢查點被腫瘤利用,可使免疫系統正常殺傷腫瘤。CTLA-4作為較早期的免疫檢查點,控制免疫細胞的活化,而PD-1/PD-L1則作用於晚期,影響免疫細胞對腫瘤細胞的直接殺傷。因此,免疫聯合治療在理論上是全鏈條控制腫瘤的免疫逃逸機制,可以提升免疫系統對腫瘤的殺傷力。

免疫聯合的實踐

百時美施貴寶公司的納武利尤單抗(Nivolumab)和Ipilimumab單抗聯合治療非小細胞肺癌已經有了實質性進展。在一項1期臨床試驗中,研究者評估了Nivolumab 和 Ipilimumab 在未經化療的晚期非小細胞肺癌患者中療效。

根據已發表的結果,Nivolumab聯合每12周一次的Ipilimumab治療效果更好,相比Nivolumab單葯治療有效率接近翻倍(43% vs 23%)

PD-L1表達量影響PD-1單抗的治療效果,同樣也對免疫聯合療法有影響。PD-L1表達量越高的患者,免疫治療越有可能有效。在PD-L1單抗表達量≥50%的患者中,免疫聯合治療有效率高達92%

在另一項3期臨床試驗中,高腫瘤突變負荷(TMB)的人群的一部分試驗率先完成。腫瘤突變負荷(TMB)是與PD-L1相互獨立的另一種生物標誌物,與腫瘤的免疫原性有關,TMB越高,免疫治療越有可能有效。一般認為TMB≥10 為高腫瘤突變負荷。

結果顯示,在高腫瘤突變負荷的人群中,Nivolumab聯合Ipilimumab對比化療具有顯著的優勢。有效率顯著提升(45.3% vs 26.9%)、1年無進展生存率3倍(42.6% vs 13.2%)、中位無進展生存期延長30% (7.2個月 vs 5.5個月)。這兩項免疫聯合臨床試驗證實了對PD-1/PD-L1 和CTLA-4兩個免疫檢查點的同時抑製,可以出現理論上應有的療效。

免疫聯合化療的實踐

除了免疫聯合,還有免疫聯合化療,雖然機制尚未完全闡明,但學者普遍認為化療對腫瘤細胞的殺傷有助於提高腫瘤的免疫原性,讓免疫系統更有效的識別腫瘤,這與免疫檢查點抑製劑的目的是一致的。

免疫聯合化療最好的例子就是帕博利珠單抗(Pembrolizumab)聯合含鉑雙葯化療,目前已經獲批用於非小細胞肺癌的一線治療。

基於KEYNOTE-189研究,帕博利珠單抗聯合化療延長了患者的中位無進展生存(8.8個月 vs 4.9個月)、有效率超過2倍(48% vs 19% ),免疫聯合化療組患者有超過60%總生存期超過20個月,而單純化療組患者的中位總生存期為11.3個月。

免疫聯合治療何時可用

普通患者接受抗腫瘤新葯治療往往只有兩個機會:一是上市後購買使用;二是參加相關臨床試驗。前者往往需要患者等待藥物適應症審批,從臨床試驗到適應症獲批,快則1-2年,慢則3-5年。同時,免疫檢查點抑製劑售價較高,需要患者家庭具有一定經濟承受能力。

參加臨床試驗?

當我們看到臨床試驗結果時,就已經說明錯過了這個機會。但所幸的是,免疫聯合治療方案的臨床試驗不只有一個。目前,有一項PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗治療非小細胞肺癌的3期臨床試驗正在開展,該試驗面向沒有驅動基因突變(EGFR/ALK)、未經過治療的晚期非小細胞肺癌患者,採用的藥物為阿斯利康公司已上市的PD-L1單抗Durvalumab和試驗性CTLA-4單抗Tremelimumab。肺癌免費用藥臨床招募詳情文章來源於微信公眾號:ai幫幫之聲


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