肺癌患者免疫治療序貫奧希替尼會導致嚴重不良反應？丨肺癌資訊

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免疫治療序貫表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）治療肺癌，是否會導致重疊毒性？免疫治療對抗核抗體（ANA）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效及安全性如何？局部鞏固治療對寡轉移NSCLC患者是否有效呢？請看肺癌資訊第二期！

文丨辛迪

01

晚期NSCLC的治療模式正在迅速變化。將多種新療法同時引入標準實踐，可導致有關最佳治療順序和意外重疊毒性的臨床挑戰。

奧西替尼是第三代EGFR-TKI，已獲批用於轉移性EGFR突變型肺癌患者的一線治療。抗PD-1/PD-L1抗體已被納入幾乎所有NSCLC患者的常規治療中。儘管表面上作用機制不相關，但人們越來越擔心PD-1/PD-L1抑製劑聯合EGFR-TKI治療可能增加毒性風險。例如，由於間質性肺病發生率高，durvalumab（抗PD-L1）聯合奧西替尼（TATTON）的Ib期臨床試驗停止了，人們不得不擔心其治療毒性。

該研究納入2011年3月-2018年9月在紀念斯隆凱特琳癌症中心接受PD-1/PD-L11抑製劑（帕博利珠單抗、納武利尤單抗、atezolizuma或durvalumab）和EGFR-TKI治療的EGFR突變NSCLC患者，無論藥物或給葯順序如何（n=126），並對患者記錄進行審查以確定嚴重（3-4級）毒性。

結果顯示，所有接受PD-1/PD-L1抑製劑序貫奧西替尼的患者中，15%（6/41)出現嚴重irAE。相比之下，接受奧西替尼序貫PD-1/PD-L1抑製劑（0/29）或PD-1/PD-L1抑製劑序貫其他EGFR-TKI（阿法替尼或厄洛替尼，0 /27）治療的患者中，均未發現嚴重irAEs。

irAE常發生在開始奧西替尼治療的前幾周，中位時間為20天（14-167天）。在大多數irAE病例中，從最後一劑PD-1/PD-L1抑製劑至奧西替尼開始使用的時間間隔較短（中位23天，範圍為17-299天）。嚴重irAE最常見於那些在最後一劑PD-1/PD-L1抑製劑治療的3個月內開始使用奧西替尼者（5/21，24%），然後依次是> 3-12個月（1/8，13%）、> 12個月（0/12，0%，圖1）。

圖1 PD-1/PD-L1抑製劑與奧西替尼使用的間隔時間內嚴重免疫相關不良事件的發生率

所有發生irAE的患者都需要類固醇治療，且大多數患者需住院。

研究者指出，PD-1/PD-L1抑製劑序貫奧西替尼與嚴重irAE（肺炎和結腸炎）有關。重要的是，奧西替尼與PD-1/PD-L1抑製劑之間相互作用導致嚴重irAE，這似乎是藥物特異性而非類別特異性。毒性似乎在時間上與最後一劑PD-1/PD-L1抑製劑使用相關，並且通常在開始使用奧西替尼幾周內產生。臨床醫生需意識到這種潛在的相互作用，以最大限度地減少意外毒性，並確定晚期肺癌患者可用療法的最佳選擇和排序。

研究者表示，該研究強調了在選擇NSCLC患者的初始治療時需慎重考慮，對最近接受PD-1/PD-L1抑製劑治療的患者考慮使用奧西替尼時應謹慎。在開始使用奧西替尼後，這些毒性似乎很快出現，需要立即識別，以便進行適當治療。若在短時間內進行從PD-1/PD-L1抑製劑到EGFR-TKI的序貫治療，應密切監測患者，並且厄洛替尼可能是潛在的替代方案。進一步調查毒性機制和相關臨床情況，將有助於更好地指導患者護理。

02

靶向PD-1/PD-L1軸的免疫檢查點抑製劑（ICI）治療晚期NSCLC表現出顯著療效，已成為該類患者的標準療法。這些藥物通常耐受性良好，但30%-70%接受治療者發生irAE。儘管大多數irAE可通過免疫抑製和支持治療管理，但尚不清楚哪些患者可能發生嚴重irAE，及早識別並治療irAE尤為重要。

ANA是一組可識別核大分子及其相關複合物的自身抗體。雖然ANA是某些自身免疫疾病的重要血清學標誌物，常在類風濕性關節炎或系統性紅斑狼瘡患者中被檢出，也常在各種癌症患者的血清中被檢出。研究表明，ANA可能與致癌作用有關，代表著一種自身免疫前或免疫異常的狀態。但這種異常是否會影響ICI的安全性或療效尚不得知。

該項研究旨在晚期NSCLC患者中調查ANA陽性是否影響ICI的安全性和有效性。研究者回顧性分析了接受單葯PD-1抑製劑治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，包括ANA狀態。

結果顯示，總納入83例接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗單葯治療的NSCLC患者，18例（21.7%）為ANA陽性（血清稀釋度超過1:40）。開始PD-1抑製劑治療時，所有患者均無自身免疫疾病活動癥狀。

圖2 根據ANA滴度界值1:40、1:80、1:160或1:320血清稀釋度細分患者的irAEs率

儘管免疫相關不良事件（irAE）發生率隨著ANA滴度增加而趨於增加（圖2），但其在ANA陽性患者（6/18，33.3%）和ANA陰性患者（21/65，32.3%）之間無顯著差異（表1）。

研究者表示，該研究結果提示具有高ANA滴度的患者的免疫系統可能更具反應性，更有可能在暴露於ICI時引起irAE，因此在PD-1抑製劑治療期間應密切監測這些患者。

表1 ANA與irAE之間的關聯分析以及irAE管理和PD-1抑製劑用藥情況

ANA陽性患者和ANA陰性患者的客觀緩解率（ORR，27.8% vs 29.2%）無顯著差異。然而，ANA陽性患者的無進展生存期（PFS，2.9個月vs 3.8個月，p=0.03）和總生存期（OS，11.6個月vs 15.8個月，p=0.03）顯著短於ANA陰性患者（圖3）。

調整回歸模型中ANA、性別、東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態和臨床分期因素，ANA陽性仍是PFS（HR 2.06）和OS（HR 2.31）的顯著不良預後指標。

在PD-1抑製劑治療之前，67例患者接受了細胞毒性化療，其中12例為ANA陽性患者，51例為ANA陰性患者，兩者之間的ORR（33.3% vs 23.5%）和PFS（6.9個月vs 5.4個月）均無顯著差異。

圖3 接受PD-1抑製劑治療患者的Kaplan-Meier生存曲線

（A）根據ANA滴度<1:40或≥1:40的PFS（B）根據ANA滴度<1:40或≥1:40的OS

研究者指出，上述結果表明，ANA陽性患者往往更早出現對ICI的抗性。鑒於ANA與免疫紊亂密切相關，ANA陽性患者的免疫系統異常，這可能引起早期耐葯而限制從PD-1抑製劑治療獲益。

研究者還表示，ANA水準可為評估ICI治療的毒性和功效提供免疫反應性的量度。但尚需要進一步的研究來證實其研究結果。

03

局部鞏固治療可改善寡轉移NSCLC的生存

「全面的局部鞏固治療與持久的長期生存相關，1年和5年生存率接近於觀察到的早期肺癌生存，」MD安德森癌症中心Erin M. Corsini博士在新聞發布會上表示。「鑒於我們的研究結果推測，患有腺癌、胸內疾病負擔低和無骨轉移的患者最有可能獲得持久的生存益處。」

在該項回顧性、單中心研究中，Corsini及同事對194例IV期NSCLC且有3個或更少同步轉移性病變的患者進行分析。患者中位年齡為62歲，男性111名。其中，149例患有腺癌，136例有2~3個遠處轉移灶（腦，n=86；骨，n=51；腎上腺，n=36；肝，n=7）。

大多數患者（n=175）接受全身治療，還接受了原發病灶（n = 145）、所有遠處轉移灶（n = 147）和所有疾病部位（n = 121）的局部鞏固治療。

中位隨訪52.3個月，所有患者的中位OS為26.5個月。

對原發腫瘤進行局部鞏固治療的患者相比未接受該治療的患者，其局部區域進展率較低（21% vs 43%，P<0.01）。

接受全面的局部鞏固治療患者的OS長於未接受該治療者（29個月vs 23個月）。此外，全面的局部鞏固治療與更高的1年（85% vs 72%）、3年（43% vs 35%）和5年（32% vs 19%）生存率相關。

當應用於所有疾病部位時，全面的局部鞏固治療似乎與OS改善相關（HR=0.67）；當應用於原發病灶時，這一趨勢仍存在（HR=0.71）。然而，對遠處轉移灶的鞏固治療似乎與生存獲益無關（HR=0.77）。

多變數分析結果顯示，OS改善與對所有疾病部位（HR=0.68）和腺癌組織（HR=0.71）的全面局部鞏固治療獨立相關。單變數分析顯示，一線全身治療的進展與死亡風險增加相關（HR=1.87）。

參考文獻

[1] Schoenfeld AJ, Arbour KC, Rizvi H,et al. Severe immune related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib[J]. Ann Oncol. 2019 Mar 7.[Epub ahead of print]

[2] Yoneshima Y, Tanaka K, Shiraishi Y, et al. Safety and efficacy of PD-1 inhibitors in non–small cell lung cancer patients positive for antinuclear antibodies[J].Lung Cancer. 2019;130:5-9.

[3] Mitchell KG, et al. Abstract 1. Scheduled for presentation at: Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium; March 14-16, 2019; San Diego.

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