AASLD快遞 | 腫瘤免疫檢查點抑製劑的安全性報告：相關性肝損傷評估

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編者按：近年來，腫瘤免疫治療研究炙手可熱，其中以免疫檢查點抑製劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）為代表的抗癌新葯已證實在多種腫瘤患者中有效。然而，ICI的安全性研究尚需要進一步證實。有研究報導，ICI可導致肝損傷，並且可能需要糖皮質激素等免疫抑製治療，這無疑像是籠罩在心頭的一片烏雲，讓人有不安之感。在第69屆AASLD年會上，美國休斯敦德州大學MD安德森癌症中心Ethan D. Miller教授報導的一項研究表明，應用ICI治療的肝癌患者發生嚴重肝臟毒性罕見，一旦發生，多數患者停止ICI治療，沒有患者發生肝衰竭。

「許多癌症患者應用ICI治療，一小部分可發生ICI相關性肝損傷，然而，關於如何最佳診斷和管理這些患者的數據有限。」 Miller教授介紹說，美國休斯敦德州大學MD安德森癌症中心研究人員進行了一項大型回顧性隊列研究，對2010年1月-2018年3月，接受ICI治療，包括應用針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4）、程式性死亡蛋白-1及其配體（PD-1/PD-L1）藥物治療或聯合治療的成人腫瘤患者進行回顧性研究，應用丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水準升高[ALT為5-20倍正常值上限（×ULN）或> 20×ULN]定義中度或重度肝臟毒性，從患者開始應用ICI治療，隨訪至發生死亡或最後一次就診，對ICI相關性肝損傷患者的臨床特徵、治療和轉歸進行評估。

研究期間，5762例患者接受ICI治療，僅1.7%（100例）的患者發生中度（85例）或重度（15例）肝毒性，61%為男性，85%為白人，平均年齡為60歲。其中，29例患者為轉移性肝癌，7例為脂肪性肝病，1例為慢性HBV感染。平均輸注3次ICI後，發生肝毒性，從開始應用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或聯合治療，至發生肝毒性的平均間隔時間分別為57天、85天和56天，報告與ICI相關的其他副作用包括皮膚、內分泌和肺部等副作用。只有5例（5%）患者發生黃疸，包括2例重度肝毒性患者。67例發生肝毒性的患者應用糖皮質激素治療，聯合或未聯合應用霉酚酸酯治療。

接受免疫抑製治療和未接受免疫抑製治療的患者相比，ALT水準恢復至< 3×ULN的平均時間分別為（29±21）天和（24±23）天。69例（69%）患者中止治療，31例患者於肝毒性緩解後重新應用ICI治療，25例接受針對PD-1/L1的治療，7例（28%）複發肝毒性，6例接受針對CTLA-4的治療，1例（17%）複發肝毒性。

分析表明，肝臟毒性的嚴重程度與接受ICI的種類無關（P=0.83），與之前存在基礎肝病也無關（P=0.58），總計有36例（36%）患者死於各種原因，包括2例患者死於和ICI肝毒性無關的肝衰竭。

「在發生顯著的ICI相關肝臟毒性的患者中，我們沒有發現肝衰竭病例，還見到某些病例可以重新安全地接受ICI治療，」Miller教授說，「我們肝病醫生期望和腫瘤科醫生共同開展前瞻性研究工作，更加明確如何預測、識別和管理ICI肝毒性，從而使患者在肝損傷最輕微的情況下，從ICI治療得到最大受益。」