日本，美國，歐洲結直腸癌指南的比較

翻譯：梁逸超（中國醫科大學盛京醫院結直腸外科）特邀審校：陳功（中山大學附屬腫瘤醫院結直腸外科）

摘要：結直腸癌是全球範圍內常見癌症之一，日本亦然，且發病率和死亡率呈上升趨勢。因此，不僅在日本而且在世界範圍內都認為結直腸癌指南是實施規範化治療的關鍵。本文闡述了日本(日本大腸癌癌學會JSCCR)、美國(美國國家綜合癌症網路NCCN)和歐洲(歐洲腫瘤內科學會ESMO)的代表性指南的特點，並回顧了這些指南的差異。我們特別關注於包括結直腸癌內鏡下治療和低位直腸癌經肛局部切除的局部治療的情況；外科淋巴結清掃，包括伴有側方淋巴結轉移的低位直腸癌的處理和腹腔鏡手術治療，以及化療等內容。雖然指南提供了基本治療原則，但有些細節還是不同的。借鑒世界各地的指南可能有助於更精確和有效地考量我們自己本土指南的細節和背景。

關鍵詞：化療，結直腸癌，內鏡治療，指南，手術治療

1.前言

指南基於已發表的文獻的證據，並且由各個領域的專家根據每個國家和地區的實際臨床情況制定。適用於每個領域的指南將使普通臨床醫生能夠保證同質化治療，從而減少治療設施之間的結果差異。另外，當向患者解釋醫療技術和治療過程時，指南也可以作為明確的基礎，幫助醫務人員和患者之間相互理解。

結直腸癌是全球第三大癌症，2012年約1 360 000例（佔總數的9.7％，僅次於肺癌和乳腺癌），為導致死亡的第四大癌症，（2012年）估計死亡人數為694 000（佔總數8.5%，僅此於肺癌，肝癌和胃癌）^【1】。此外，預計未來CRC的患者人數還將增加^【2】。在日本，CRC也是最常見的癌症之一，並且隨著時間的推移，發病率和死亡率不斷增加^【3】。因此，無論在日本還是全世界，CRC指南對於建立標準醫療是至關重要的。JSCCR公布了日本CRC的治療指南^【4】,美國國立綜合癌症網路(NCCN)和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）也公布了適用於各自地區的類似指南。和日本一樣，西方國家的結直腸癌發病率往往高於其他地區^【1】。因此，在本文中，我們將分析日本、美國和歐洲CRC代表性指南的特點，並回顧這些指南的差異。

2.每個國家的指南

2.1日本結腸直腸癌學會(JSCCR)指南

在日本，「日本大腸癌研究會大腸癌治療指南」已經由JSCCR指南委員會出版。2005出版第一版，隨後也出版了修訂版；本文所用是2016年最新版^【4】。

在JSCCR指南中，例如根據疾病分期的不同治療策略，複發性結直腸癌的治療策略，遠處轉移的治療策略和化療指南等綜合內容，將與每種疾病狀況的的細則一起被呈現。此外，還有一些涉及放射治療，姑息治療和CRC手術後的監測的內容。評論表中包含對需要進一步分析的主題的解釋。有待進一步討論的問題被稱為「臨床問題（CQ）」，而且針對每項問題做了基於臨床試驗和證據的解釋。 證據級別分為四個等級：A，B，C和D，推薦程度指定為高或低兩個等級（高：推薦;低：建議）。

這些指南基於日本內鏡、外科和化療領域臨床治療的最新資訊; 因此，它應該被作為日本CRC治療的基本準則。 然而，值得注意的是，在指南描述最新的臨床主題需要幾年時間，因為其幾年才更新一次。

2.2 NCCN指南

這些指南由NCCN發布，NCCN由美國25個代表性癌症中心組成，NCCN指南是世界上使用最廣泛的指南之一。 CRC的指南分為兩部分：「結腸癌」和「直腸癌」。 NCCN指南的主要特徵之一是每年進行多次修訂。事實上，截至2017年4月，可獲得結腸癌2017年第2版和直腸癌2017年第3版指南（https://www.nccn.org）。就每種疾病狀態的診斷，手術和治療方面，綜合內容以流程圖，和隨後基於最新的臨床試驗和證據進行的約60頁的討論為形式描述。關於推薦水準，指南包括根據現有證據和共識建立的四個類別：1類,2A，2B和3類（如果沒有特殊指出，對所有建議達成2A類共識）。NCCN指南的特點是更新快，因此最新的臨床證據很可能會得到及時反映。

2.3 ESMO 指南

指南由歐洲腫瘤內科學會（ESMO）編寫，有關CRC的描述分為四類：（i）早期結腸癌^【5】; （ii）直腸癌^【6,7】;（iii）轉移性結直腸癌^【8】; 和（iv）家族性遺傳性結直腸癌^【9】，每2-3年進行一次修訂。與NCCN指南相比，ESMO指南主要包含審閱式描述格式，並簡要總結了基於最新證據的內容。由於沒有詳細的細分流程圖或細則，與JSCCR或NCCN等其他指南相比，實用性（例如選擇某種特定的化療方案）可能較差。以「美國傳染病學會-美國公共衛生服務評級系統」的改編版本作為指南的證據水準（I-V）和建議的強度（A-E）。

3 .比較日本，美國，歐洲結直腸癌的治療方案

這裡，我們比較各指南中描述的CRC的治療方案，特別是關於：（i）局部治療，包括內鏡下治療和低位直腸癌經肛切除; （ii）外科淋巴結清掃，包括治療伴有側方淋巴結轉移的低位直腸癌和腹腔鏡手術; （iii）化療。

3.1 局部治療

對於Tis（M）或某些T1（淺黏膜下浸潤）腫瘤，沒有發現淋巴結轉移的，局部治療如內鏡治療或經肛門切除治療低位直腸癌在每個指南中均是可行的。

JSCCR指南中，內鏡下黏膜切除術（EMR）或內鏡黏膜下剝離術（ESD）適用於Tis或T1腫瘤，要求可以達到整塊切除。然而，即使內鏡治療成功，具有不良組織病理學特徵的腫瘤也需要進行包括淋巴清掃的手術切除。在NCCN指南中，不良的組織病理學特徵被定義為3/4級腫瘤（其相當於低分化或未分化的腺癌），血管淋巴管侵犯和切緣陽性。在JSCCR指南中，除了這些因素外，病理髮現深部黏膜下浸潤（> 1000 μm）和出芽2/3級也被認為是進行包括淋巴結清掃的外科手術的指征，因為相比沒有這些危險因素的（病變），這些病變的淋巴結轉移率較高^【10】。對於T1期CRC的充分治療，基於放大內鏡的形態學所見或Kudo腺管開口形態分類^【11】對浸潤深度進行內鏡下精準的評估被認為是很重要的。

在NCCN指南中，經肛門切除僅適用於經過挑選的T1、N0腫瘤（直徑<3cm），距離肛緣8cm以內且環管腔周徑小於30%的中高分化腫瘤。JSCCR指南中，經肛門切除的適應腫瘤位置為限於第二個Houston瓣以下的直腸病變，並且通過外科標本的組織病理學評估(切除活檢)確定是否需要追加包括淋巴清掃的手術。如前所述，追加切除的指征與內窺鏡治療相同。

3.2手術治療

無遠處轉移的局限性CRC的基本治療策略是進行包括淋巴清掃的外科手術，特別是對於浸潤超過黏膜下層的病變。側方淋巴結清掃（LLND）或術前化放療（CRT）治療側方淋巴結轉移是每個指南主要的議題。此外，腹腔鏡手術是CRC新發展起來的的重要治療策略。

3.2.1側方淋巴結轉移的治療

JSCCR指南中，腫瘤分期由日本CRC分期定義。在該分期系統，髂動脈和閉孔動脈周圍的淋巴結轉移被定義為側方淋巴結轉移（譯者註：點擊「AJCC及JSCCR對側方淋巴結的定義演變」）。雖然報導側方淋巴結轉移的（病人）生存率較差^【12】，但這種轉移被認為是局部淋巴結轉移而不是遠處轉移（表1），因此，對於T3-4低位直腸癌，JSCCR指南推薦行全直腸系膜切除術(TME)或者腫瘤特異性直腸系膜切除術(TSME)加側方淋巴結清掃，此模式被證實有效降低了局部複發率，提高了生存率^【13】。

表1 TNM分期和日本結直腸腫瘤分期的比較

TNM分期參考第八版UICC惡性腫瘤TNM分期

雖然修訂後的美國癌症聯合委員會（AJCC）分期系統也將髂內淋巴結定義為直腸癌的區域淋巴結^【14】，但NCCN和ESMO指南推薦局部進展期直腸癌行CRT加TME手術，不進行側方淋巴結清掃。據報導，術前CRT可降低局部複發的風險，但不能提高生存率^【15】。儘管JSCCR指南中術前CRT的有效性被描述為「未確定」，但日本的一項隨機對照試驗顯示，在CRT後進行和不進行側方淋巴結清掃的兩組手術組之間的總生存率和無病生存率無差異; 然而，沒有進行側方淋巴結清掃的患者的排尿功能和性功能明顯好於接受側方淋巴結清掃者^【16】。術前CRT的療效和安全性值得進一步評估。

3.2.3腹腔鏡手術

如今，結直腸癌的腹腔鏡手術已在世界各地的許多機構中進行，並且許多研究已經證實了這方種方法的有效性和安全性。據報導，相比於傳統手術，腹腔鏡手術具有減輕疼痛，縮短住院時間，腸道功能恢復快等優點^【17】.最近，日本的JCOG0404研究報導，腹腔鏡手術是一種可接受的治療選擇^【18】。NCCN和ESMO指南中，腹腔鏡手術的適應症分為結腸癌和直腸癌。對於結腸癌，僅在有限的情況下推薦腹腔鏡手術，例如非局部進展期腫瘤，沒有急性腸梗阻或穿孔。此外，必須由經驗豐富的外科醫生進行。對於直腸癌，NCCN指南對一些究中關於開腹和腹腔鏡手術相似的短期和長期結果進行了評論^【19,20】。然而，一些其他研究表明腹腔鏡環周切緣陽性和直腸系膜切除不完整幾率較高^【21,22】（譯者註：點擊「無間道4：腹腔鏡直腸癌劇情大反轉」）。因此，腹腔鏡微創手術可以考慮用於有限的病例，正如結腸癌那樣。在ESMO指南中，討論中描述「外科醫生應該考慮他/她對該技術的經驗，腫瘤的分期和位置以及患者因素，如肥胖和既往開腹手術史」^【7】。JSCCR指南還建議在充分考慮到手術團隊的腹腔鏡技術後，決定腹腔鏡手術的適應證。期待更進一步的對腹腔鏡手術技術的評估和標準化。

3.3 化療

CRC的化療包括預防術後複發的輔助化療和治療不可切除的晚期CRC的全身化療。在日本批準用於CRC的抗癌藥物如表2所示。

表2 日本獲批的抗癌藥

3.3.1輔助化療

術後輔助化療是術後給予全身化療以預防CRC複發和改善接受R0切除後的患者的預後。 在所有三個指南（JSCCR，NCCN和ESMO）中，輔助化療的適應症為Ⅲ期的（TNM分類中的T1-4，N1-2，M0和日本分類中的T1-4，N1-3，M0）獲得R0切除的CRC。 對於Ⅱ期CRC患者，不建議對所有患者進行輔助化療，但對於高危患者則考慮進行。在ESMO指南中，Ⅱ期高危的CRC患者被定義為具有以下臨床特徵之一的患者：淋巴結獲取<12枚;分化差; 血管、淋巴管或神經侵犯; 腫瘤梗阻或穿孔和分期為pT4^【5】。在評估輔助化療的適應症時，JSCCR指南中也考慮了這些危險因素。

關於輔助化療的方案，氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑（OX）聯合（FLOX，FOLFOX或CapeOX）輔助化療在無病生存（DFS）和總生存率（OS）方面顯示優於單葯5-FU化療^【23-25】。因此，NCCN和ESMO指南中，建議Ⅲ期CRC患者接受5-FU聯合OX（FLOX，FOLFOX或CapeOX），或者也可行卡培他濱（Cape）或氟尿嘧啶+/- 亞葉酸鈣的輔助治療。然而，鑒於奧沙利鉑經常被報導的腹瀉或外周神經毒性等副作用，這些聯合方案不應適用於所有III期CRC患者。此外，對於老年（> 70歲）或高危II期的CRC患者，OX對DFS或OS的獲益尚未證實^【26,27】。然而，口服抗癌藥物（替加氟-尿嘧啶+亞葉酸鈣[優福定+亞葉酸鈣]和卡培他濱）作為CRC（不包括低位直腸癌）術後輔助治療的的非劣效性已被RCT試驗證實^【28-30】。日本的RCT也顯示替加氟 - 吉美嘧啶 - 奧替拉西鉀（S-1）作為III期結腸癌患者的輔助化療,非劣效於優福定+亞葉酸鈣^【31】。鑒於這些結果，在JSCCR指南中，除了OX聯合治療方案如FOLFOX和CapeOX，口服優福定+亞葉酸鈣，卡培他濱和S-1也被推薦作為輔助化療，用於III期或高危CRC患者（表3）。

表3 各個地區輔助化療方案比較

關於輔助化療開始時機和持續時間，JSCCR指南建議在術後4-8周內開始，並持續6個月。 ESMO指南中，輔助化療的起始時間被描述為「儘早」，從手術後第3周開始，最長延長到8至12周。儘管總治療持續時間也是建議6個月，但目前正在進行更短的術後化療持續時間（3個月VS6個月）的前瞻性研究（輔助化療時間評估的國際性薈萃分析研究 IDEA研究）（譯者註：預計明年出版的日本大腸癌治療指南會採納IDEA研究的結果）。

3.3.2不可切除的晚期CRC的化療

對不可切除的晚期RC進行全身化療的目的是通過延遲腫瘤增大延長生存時間和控制癥狀。治療策略的選擇取決於治療目標（例如縮小腫瘤，控制進展），腫瘤的臨床表現形式和特徵（例如轉移是否限於或不限於肝臟和/或肺，是否存在進展性疾病和RAS [該名詞衍生自「大鼠肉瘤」，細胞表面受體信號通路的重要組成部分]狀態）和患者因素（例如有癥狀性或無癥狀，合併症的存在和轉化治療的潛力）。在本節中，我們將重點放在無法切除的晚期RC的一線化療方案上，並比較每個指南中描述的方案。大多數推薦的方案是相同的（如FOLFOX，FOLFIRI和CapeOX），而僅有一些細節不同，取決於患者分類（如在ESMO指南裡用IRIS(伊立替康/S-1)，在NCCN指南中用納武單抗和派姆單抗）。在JSCCR和NCCN指南中，根據合併症的存在和耐受化療的可能性，將不可切除的晚期CRC患者分為兩組：「適合高強度治療的患者」和「不適合高強度治療的患者」。相反，在ESMO指南中，患者被分為三組：「第1組」，針對肝臟或肺轉移，而不能R0（R1）切除的高強度治療; 「第2組」，較高強度的治療;和「第3組」，非高強度治療/序貫治療。推薦的化療方案在每個指南和每組患者中都不同。細節總結在表4中。

表4 不可切除的晚期結直腸癌一線化療方案比較

不同的是，僅在ESMO指南中，IRIS方案（伊立替康+ S-1）被列為所有組患者的一線治療方案之一。 對於NCCN指南中「非強化治療組」的患者，nivolumab和pembrolizumab（均為新開發的抗程式性死亡1（PD-1）免疫檢查點抑製劑）被加到建議中，特別是對於具有錯配修復基因-缺失 （dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）特徵的疾病。 最近的Ⅱ期研究評估了nivolumab和pembrolizumab對轉移性dMMR CRC患者的療效^【37,38】。NCCN指南的一個典型特點是很早地反映了最近具有重大影響的臨床試驗的結果。

3.3.3 其他主題

NCCN和ESMO指南還包括對NRAS/BRAF突變的分析、進展期腫瘤的的新輔助化療以及維持化療的指南。這些新主題尚未在JSCCR指南中描述，進一步強調了通過指南從各個地域獲得更新資訊的重要性。

4.結論

我們回顧和比較了來自日本（JSCCR）、美國(NCCN)、歐洲(ESMO)等具有代表性的CRC治療指南。雖然其內容的基本原則是相同的，但是有些細節在地域之間是不同的。在制定指南的過程中，不僅要考慮本地區的醫療狀況，還要考慮社會背景，如保險制度和文化，因此，一個國家的指南不能簡單地適用於其他地區。同樣重要的是要考慮指南修訂頻率的差異。然而，借鑒世界各地區的指南可能有助於更精確和有效地考量我們自己的本土指南的細節和背景。

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.

2. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut. 2017;66:683–91.

3. Katanoda K, Matsuda T, Matsuda A, et al. An updated report of the trends in cancer incidence and mortality in Japan. Jpn J Clin Oncol. 2013;43:492–507.

4. Watanabe T, Muro K, Ajioka Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2016 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2017. https://doi.org/10.1007/ s10147-017-1101-6. [Epub ahead of print].

5. Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, et al. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi64–72.

6. Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi81–8.

7. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2017;28:iv22–40.

8. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer.Ann Oncol. 2016;27:1386–422.

9. Balmana J, Balaguer F, Cervantes A, et al. Familial risk-colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2013;24(Suppl 6):vi73–80.

10. Kitajima K, Fujimori T, Fujii S, et al. Correlations between lymph node metastasis and depth of submucosal invasion in submucosal invasive colorectal carcinoma: a Japanese collaborative study. J Gastroenterol. 2004;39:534–43.

11. Kudo S, Rubio CA, Teixeira CR, et al. Pit pattern in colorectal neoplasia: endoscopic magnifying view. Endoscopy. 2001;33:367–73.

12. Akiyoshi T, Watanabe T, Miyata S, et al. Results of a Japanese nationwide multi-institutional study on lateral pelvic lymph node.metastasis in low rectal cancer: is it regional or distant disease? Ann Surg. 2012;255:1129–34.

13. Sugihara K, Kobayashi H, Kato T, et al. Indication and benefit of pelvic sidewall dissection for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2006;49:1663–72.

14. Amin MB, Edge S, Greene F, et al. AJCC Cancer Staging Manual. Cham, Switzerland: Springer International Publishing; 2017.

15. Peeters KC, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. The TME trial after amedian follow-up of 6 years: increased local control but no survival benefit in irradiated patients with resectable rectal carcinoma. Ann Surg. 2007;246:693–701.

16. Nagawa H, Muto T, Sunouchi K, et al. Randomized, controlled trial of lateral node dissection vs. nerve-preserving resection in patients with rectal cancer after preoperative radiotherapy. Dis Colon Rectum.2001;44:1274–80.

17. Hewett PJ, Allardyce RA, Bagshaw PF, et al. Short-term outcomes of the Australasian randomized clinical study comparing laparoscopic and conventional open surgical treatments for colon cancer: the ALCCaS trial. Ann Surg. 2008;248:728–38.

18. Kitano S, Inomata M, Mizusawa J, et al. Survival outcomes following laparoscopic versus open D3 dissection for stage II or III colon cancer (JCOG0404): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:261–8.

19. Jeong SY, Park JW, Nam BH, et al. Open versus laparoscopic surgeryfor mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): survival outcomes of an open-label, non-inferiority,randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:767–74.

20. Bonjer HJ, Deijen CL, Abis GA, et al. A randomized trial of laparoscopic versus open surgery for rectal cancer. N Engl J Med.2015;372:1324–32.

21. Stevenson AR, Solomon MJ, Lumley JW, et al. Effect of laparoscopic-assisted resection vs open resection on pathological outcomes in rectal cancer: the ALaCaRT randomized clinical trial. JAMA.2015;314:1356–63.

22. Fleshman J, Branda M, Sargent DJ, et al. Effect of laparoscopicassisted resection vs open resection of stage II or III rectal cancer on pathologic outcomes: the ACOSOG Z6051 randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:1346–55.

23. Kuebler JP, Wieand HS, O』Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABPC-07. J Clin Oncol. 2007;25:2198–204.

24. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. 2004;350:2343–51.

25. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol.2009;27:3109–16.

26. Yothers G, O』Connell MJ, Allegra CJ, et al. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29:3768–74.

27. Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin

in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012;30:3353–60.

28. Lembersky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-06. J Clin

Oncol. 2006;24:2059–64.

29. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005;352:2696–704.

30. Shimada Y, Hamaguchi T, Mizusawa J, et al. Randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with oral uracil and tegafur plus leucovorin versus intravenous fluorouracil and levofolinate in patients with stage III colorectal cancer who have undergone Japanese D2/

D3 lymph node dissection: final results of JCOG0205. Eur J Cancer.2014;50:2231–40.

31. Yoshida M, Ishiguro M, Ikejiri K, et al. S-1 as adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: a randomized phase III study (ACTS-CCtrial). Ann Oncol. 2014;25:1743–9.

32. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO Consensus Guidelines: Management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol.2012;23:2479–516.

33. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan(FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25:1670–6.

34. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectalcancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from

the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer.2006;94:798–805.

35. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2014;371:1609–18.

36. Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I, et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015;26:702–8.

37. Overman MJ, Kopetz S, McDermott RS, et al. Nivolumab _ ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSIH):CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol. 2016;34:3501–3501.

38. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372:2509–20.

39. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. Chichester, West Sussex, UK: Wiley-Blackwell; 2016.