局部晚期直腸癌治療，如何最大程度提高pCR率？丨病例分析

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尋求II-III期直腸癌最優治療，提高病理完全緩解率（pCR率）和保肛率。

病例展示

47歲女性，大便帶血2月，腸鏡示距肛門口5cm蕈傘狀腫物，部分阻塞腸管。病理示中分化腺癌，微衛星狀態穩定。盆腔CT及MRI見直腸周圍脂肪間隙小淋巴結，腫瘤侵及直腸周圍脂肪，未累及周圍筋膜。

II-III期直腸癌，現有標準治療為3聯方案：術前同步放化療（CRT）+手術+輔助化療。多項研究證實術前CRT在局部控制率、保肛率方面優於術後CRT^[1,2]。

pCR的意義

病理完全緩解（pCR）患者預後很好，局部控制率和總生存率很高，5年生存率可達到95%以上。近年提出，經嚴格評估預測可獲得pCR的患者，甚至可以不進行手術，採取等待觀察策略（Watch-and-Wait），避免手術對生活品質的損害，也規避術後併發症風險。

預測可能獲得pCR的患者，目前仍具有挑戰性。首先要有精確預測pCR的技術路線，其次需要患者的高度配合理解。高品質多學科團隊的共同協作，包括內鏡、影像、內科、外科、放療等多專業醫生的參與必不可少。同時需要經驗的逐漸積累，以及與患者充分溝通。

圍繞提高pCR率，近年展開了各種嘗試。總結有以下方法：

（1）延長CRT與手術的間隔期；

（2）採用TNT策略（Total Neoadjuvant Therapy），在手術前給予全身化療；

（3）CRT中聯合更強的化療藥物。

CRT與手術的間隔時間

兩者間更長的間隔時間能帶來更高的pCR率。原因在於CRT療效的延後性：結束CRT後，放射線對腫瘤細胞有持續殺傷作用。

Lyon研究^[3]中，相比間隔2周，延長間隔時間到6-8周顯著提高了pCR率（26% vs.10%）。一項META分析^[4]同樣支持更長的間隔時間帶來更高的pCR率（大於6-8周 19.5% vs. 小於6-8周 13.7%）。間隔時間超過8周需謹慎。過於延遲手術並不能增加pCR率，反而增加盆腔纖維化和術後併發症^[4]。如圖，間隔11周手術和間隔7周的患者相比，pCR率無明顯差別。但術後併發症卻明顯增加（32.8% v 19.2），直腸系膜完整切除率明顯下降（78.7% v 90%）

TNT策略的應用

TNT策略，是指把所有新輔助治療方法用在手術前，包括CRT和化療，術後不再給予輔助治療。這一策略理論上能夠獲得最大化的局部療效，降低遠處轉移風險，患者耐受性也比術後輔助化療高。

一項2期研究在此方面進行了探索^[5]。如下圖，四組患者間隔期逐漸拉長，同時組2，3，4患者間隔期化療周期數逐漸增加。

結果顯示：最長間隔期+最多化療周期=最高pCR率。當然這一結果還需在3期隨機臨床研究中驗證。

提前化療的介入時機，採用誘導化療-CRT-手術的順序，是另一種TNT方案。這樣治療的患者，27%獲得pCR，近一半患者腫瘤縮小超過90%^[6]。
MSKCC正在開展一項研究比較兩種TNT治療方案的有效性，同時評估根據內鏡、MRI和臨床判斷為完全緩解的患者，採用非手術治療的療效^[7]。

CRT中使用聯合化療

目前CRT中化療常用的是5-FU類單葯。多項研究嘗試在其基礎上加用奧沙利鉑，期望提高pCR。

結果並不盡如人意，CRT中應用5-FU+奧沙利鉑的方案增加了毒性，卻沒有提高pCR率，也沒有提高保肛率（SSS，sphincter-saving surgery）和手術降期率（SD，surgical downstaging）^[8]。

另一項研究中，延長了隨訪時間，主要終點改為3年無病生存期，最終取得陽性結果，聯合方案組75.9%，顯著優於單葯組71.2%。但主要終點的更改似乎遠離了提高pCR率的初衷^[9]。

其他嘗試

RAPIDO研究探索短程放療（5GyX5次）後，序貫XELOX化療和手術。短程放療與手術之間的間隔通常是1周。Stockholm III研究探索短程放療後4-8周再手術的效果似乎優於間隔1周（pCR率：11.8% v 1.7%）^[10]。

單純新輔助化療：正在入組的PROSPECT研究探索對於新輔助FOLFOX方案反應良好的患者，能否去掉放療。

治療建議

根據TNT策略：當患者沒有巨大腫塊、沒有N2及以上淋巴結轉移，沒有出現嚴重腫瘤相關癥狀時，可採用 CRT-間隔期FOLFOX-全系膜切除術；

當患者有明顯梗阻、直腸出血或廣泛盆腔淋巴結轉移時，可選擇誘導FOLFOX化療-同步放化療-全系膜切除術。這類患者在誘導化療後，能獲得迅速的癥狀緩解，能更好耐受同步放化療。接受TNT治療的患者可不再接受術後輔助化療。

參考文獻

原文整理自：J Clin Oncol. 2016 Nov 1;34(31):3724-3728

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[2]. J Clin Oncol 30:1926-1933, 2012；

[3]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 94:544-553, 2016；

[4]. Ann Surg 263:458–464, 2016；

[5]. Lancet Oncol 16:957-966, 2015；

[6]. J Natl Compr Canc Netw 12:513-519, 2014;

[7]. BMC Cancer. 2015 Oct 23;15:767；

[8]. J Clin Oncol 32:1927-1934, 2014 ;

[9]. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):979-89；

[10]. Br J Surg 102:972-978, 2015; discussion 978