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2019美國結直腸癌臨床指南更新 檢測和治療方法有5大變化!

作者:漢鼎好醫友

結直腸癌(CRC)是我國第三大常見惡性腫瘤。雖然隨著治療手段的進步,結腸癌的死亡率已下降,但不同患者的生存率差異巨大。

美國國立綜合癌症網路(NCCN)每年會發布各類癌症臨床實踐指南,得到了全球臨床醫師的認可和遵循,引領著癌症診療的方向。

2019年NCCN年會的主題是「擴大生物標誌物檢測,指導腫瘤精準治療」,結直腸癌領域同樣如此。

美國科羅拉多大學癌症中心發展治療項目聯合主任WellsA.Messersmith博士表示,轉移性結直腸癌(mCRC)的五年生存率只有11%左右,是結直腸癌領域目前最大的空白。

轉移性結直腸癌具有複雜的遺傳學機制。它有4個亞型:CMS1、CMS2、CMS3和CMS4,不同亞型總生存期(OS)不同。儘管FDA已批準了13種用於結直腸癌的藥物,但到現在為止也只有4種是由生物標記物驅動的。2019年,新版指南更新了針對BRAF、MEK和NTRK融合的靶向治療。

Messersmith回顧了相關臨床研究,指出了2019新版NCCNCRC指南中重要5大變化:

01.mFOLFOXIRI+EGFR

根據II期VOLFI試驗,不可切除的四期轉移性結直腸癌患者增加了一個額外的選擇:mFOLFOXIRI聯合EGFR抑製劑帕尼單抗(Vectibix)。但僅限於KRAS/NRAS/BRAF野生型和左側腫瘤患者。

在VOLFI試驗中,96例RAS野生型mCRC患者以2:1的比例被隨機分為兩組:mFOLFOXIRI聯合帕尼單抗(n=63)和mFOLFOXIR單獨給葯(n=33)。聯合組客觀有效率(ORR)為85.7%,而單用mFOLFOXIR治療的客觀有效率為54.5%。

02.MSI/MMR

儘管MSI(微衛星不穩定性)和MMR(錯配修復)這兩類基因變異通常是不具遺傳性的,但並不能排除林奇綜合征(LynchSyndrome)。這是一種主要由錯配修復基因突變引起的遺傳性癌症綜合征(又稱遺傳性非息肉性結直腸癌),在BRAFV600E突變患者中約佔1%。

有相關家族史的高危人群需要進行種系檢測。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突變是導致林奇綜合征的4個最常見的錯配修復基因。新版指南還包括了對這4個基因的MMR免疫組化檢測的額外解釋。

03.免疫治療

對於dMMR和MSI-H亞型的晚期或轉移性結直腸癌患者,NCCN指南給出了新的一線免疫治療方案。即納武利尤單抗(Opdivo)或帕博利珠單抗(Keytruda),以及納武利尤單抗聯合伊匹單抗(Yervoy)。該方案同時也適用於早期dMMR和MSI-H患者的二線/三線治療。對於不適用細胞毒性聯合方案的患者來說,則屬於2B類建議(有較低級別證據支持,部分專家達成共識推薦)。

04.靶向NTRK

基於2018年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一篇關鍵論文,拉羅替尼(Vitrakvi)成為NTRK基因融合陽性移性結直腸癌患者的二線治療選擇。

這篇關鍵論文也是FDA在2018年11月批準Vitrakvi用於治療攜帶NTRK融合基因的成人或兒童實體瘤患者的基礎。在4例結直腸癌患者中,有1例獲得了客觀緩解。

05.靶向BRAF和MEK

指南中新增的二線組合療法有:①達拉非尼(Tafinlar,BRAF)+曲美替尼(Mekinist,MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb);②Encorafenib(Braftovi,BRAF)+Binimetinib(Mektovi,MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb)。

聯合方案②得到了一項名為BEACON的III期臨床試驗研究數據的支持。30例BRAFV600E突變型移性結直腸癌患者中,Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗評估的中位無進展生存期(PFS)為8.0個月,中位總生存期為15.3個月,平均隨訪時間為18.2個月。局部評估的客觀緩解率為48%,3例患者獲得完全緩解。

在精準醫療時代,基因檢測是包括結直腸癌在內的各類癌症治療的基礎。此次NCCN指南的更新,再次證實了基因檢測在癌症治療中的重要作用。

隨著對癌症的研究不斷深入,「單基因、單突變、單葯模式」並不適用於轉移性結直腸癌這類高異質性腫瘤的治療決策。目前結直腸癌已有眾多靶向葯獲批,需要同時考慮所有的突變,分析其相互作用,找到最有效的治療方案。

而CellworksTRI檢測,可根據膠質母細胞瘤等多種癌症患者的基因測序信息,使用生物模擬技術,建立生物模擬「疾病模型」。通過不斷組合藥物模型資料庫中FDA批準藥物,生物模擬這些藥物組合對患者疾病模型的效果,基於表型作用,預測出最有效的藥物組合。

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