【專家論壇】2019，阿司匹林心血管疾病一級預防如何定位？

阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一級預防方面，大部分臨床研究的結果與二級預防和急救治療結果不同，其降低的心血管事件和增加的出血事件幅度相近，特別是在低心血管風險的人群。因此，各國指南中關於阿司匹林一級預防的內容並非都是肯定的：歐洲心臟病學學會（ESC）指南沒有推薦阿司匹林用於一級預防；美國預防服務工作組（USPSTF）在考慮阿司匹林對心血管事件和出血事件的影響，以及長期應用對降低結直腸癌風險的潛在影響後，推薦阿司匹林用於一級預防時應基於患者未來心血管疾病（CVD）風險、出血風險以及患者個體化特點。2018年有三項旨在填補既往阿司匹林一級預防治療知識空白的臨床研究報告，即糖尿病患者心血管事件預防研究（ASCEND）（15 480例）、阿司匹林減少老年人事件研究（ASPREE）（19 114例）和應用阿司匹林降低初發血管事件風險研究（ARRIVE）（12 546例），其對象包括糖尿病患者、老年人和高危人群。新的報告結果增加了對阿司匹林一級預防療效的質疑。

最近，包括上述三項研究的一級預防文獻薈萃分析相繼發表，影響較大的是Mahmoud等在EurHeart J發表的報告和Zheng和Roddick在JAMA發表的報告。

Mahmoud等的薈萃分析包括2018年9月25日之前的11項一級預防（>500例）隨機對照試驗，共157 248例患者，隨訪（6.6±0.7）年。10年主要心血管事件（MACE）風險未報均值（11項中6項<8%，3項>10%，2項未報）。此分析未報告心血管事件聯合終點（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中），入選者排除了有冠狀動脈斑塊的無癥狀（高危）人群。結果顯示，全因死亡率沒有降低（RR 0.98，95%CI 0.93~1.02，P=0.30），序列分析顯示全因死亡率風險降低5%，但獲益無統計學意義；出血事件增加（RR 1.47，95%CI 1.31~1.65，P<0.000 1）；心肌梗死事件顯著降低（RR 0.82，95%CI 0.71~0.94，P=0.006）。其結論為在沒有確定CVD的人群，預防應用阿司匹林沒有降低全因死亡率，而增加了嚴重出血，常規應用阿司匹林進行一級預防需要重新考慮。

Zheng和Roddick在JAMA發表的報告與Mahmoud等文章比較，因其內容更全面（報告了心血管事件聯合終點，人群10年CVD風險較高，入選隨機對照試驗樣本較大），引起了更多的關注。文章包括了截止於2018年11月1日的13項一級預防隨機對照試驗（>1 000例）研究報告，共計164 225例患者，隨訪1 050 511人年，隨訪中期5.0（4.7~6.7）年，10年CVD風險平均9.2%（2.6%~15.9%）。這項薈萃分析證實，儘管面臨這些臨床研究已經採取公認的常規預防措施，如應用他汀類藥物等的挑戰，阿司匹林在一級預防中的獲益/風險比並沒有因為新近的三項結果而改變。其心血管事件聯合終點（心血管死亡率、非致死性心肌梗死和卒中）阿司匹林組（57.1%/萬人年）與未用阿司匹林組（61.4%/萬人年）比較有明顯改善（HR 0.89，95%CI 0.84~0.95），絕對風險較少（ARR）0.38%（95% CI 0.20%~0.55%），獲益所需治療人數（NNT）=265例。同時重要出血事件也明顯增加，阿司匹林組（23.1%/萬人年）與未用阿司匹林組（16.4%/萬人年）比較，HR 1.43（95%CI 1.30~1.56），絕對風險增加（ARI）0.47%（95% CI 0.34%~0.62%），受到傷害所需人數（NNH）=210例。同樣，阿司匹林應用也沒有降低心血管全因死亡率。

按照10年CVD風險高低分組分析，低危（<10%）和高危（≥10%）人群用與不用阿司匹林的結果見表1。表1可見，高危組聯合終點ARR優於低危組，NNT優於低危組，顱內出血差異無統計學意義。文章的結論是：阿司匹林用於無CVD人群可以降低心血管事件，但增加嚴重出血風險，在CVD一級預防中的獲益與出血風險需要充分討論。Gaziano教授在同期雜誌所寫評論中強調指出：（1）由於NNT（265例）和NNH（210例）相近，導致部分指南沒有推薦阿司匹林用於一級預防；但另一方面，USPSTF推薦，可以通過優化CVD風險和出血風險的評估方法，以及慎重選擇心血管事件和出血事件的參數指標，改善阿司匹林在CVD一級預防中的獲益/風險比。（2）Zheng和Roddick的薈萃分析對阿司匹林一級預防的獲益/風險評估支持USPSTF的推薦，且最近幾個新的隨機對照試驗結果並沒有改變以往對於阿司匹林一級預防的評價。（3）臨床醫生在應用阿司匹林進行CVD一級預防時，必須考慮其他降低風險的措施，如戒煙、控制血壓和膽固醇水準。（4）在某些國家和地區，CVD風險仍在上升，其他預防措施（如他汀類藥物）尚不充分，廉價的預防措施阿司匹林可能有一定作用。Gaziano教授總結指出："阿司匹林仍然是一種重要的藥物，用於心血管急症及後續治療，用於CVD二級預防，以及（在慎重選擇適應證的患者）用於一級預防"。

表1 高危組與低危組聯合終點與出血事件比較

註：ARR為絕對風險減少；ARI為絕對風險增加；NNT為獲益所需治療人數；NNH為受到傷害所需人數

2016年USPSTF納入11項阿司匹林一級預防研究，共95 456例研究對象的薈萃分析顯示，阿司匹林雖然能降低非致死性心肌梗死風險22%（95%CI 0.71~0.87）、非致死性卒中14%（95%CI 0.76~0.98）和全因死亡風險6%（95%CI 0.89~0.99），但僅在10年ASCVD風險≥10%的患者中，凈獲益才會超過出血風險。隨後，美國指南開始重視一級預防人群的心血管風險評估，USPSTF、美國心臟協會（AHA）、美國糖尿病學會（ADA）等對於阿司匹林一級預防的推薦也逐漸嚴格。如隨後USPSTF關於阿司匹林用於CVD和結直腸癌一級預防的建議聲明僅推薦年齡50~69歲、10年CVD風險≥10%、出血風險不增加、期望壽命≥10年且願意服藥至少10年的患者使用阿司匹林進行一級預防。