2015年《中國心血管病報告》指出，我國目前估計有心血管病患者2.9億人，每5名成人中就有1名患心血管病。心血管病已經超越腫瘤及其他疾病而位居中國居民死因首位，大約每5例死亡中就有2例死於心血管病。心血管疾病一級預防是指疾病尚未發生或疾病處於亞臨床階段時採取預防措施，控制或減少心血管疾病危險因素，預防心血管事件發生的有效乾預措施。歐美髮達國家的經驗提示，一級預防對於降低心血管病發病率和病死率至關重要，一級預防除了平衡膳食、戒煙、規律運動、控制體重等生活方式改變外，還可採用藥物乾預。由於動脈粥樣硬化血栓形成是導致心腦血管事件的病理基礎，所以抗栓也就成為一級預防不可或缺的乾預手段，阿司匹林是最常應用的心血管疾病一級預防抗血小板藥物。我國專家針對阿司匹林在心血管疾病一級預防進行了探討並給出了專家建議，阿司匹林在一級預防中不僅具有明確獲益，而且衛生經濟學評估表明阿司匹林用於一級預防也是最經濟有效的手段。
阿司匹林心血管疾病一級預防研究
既往多項大規模隨機對照研究結果已經證實了阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用。英國男醫師預防研究納入5139例健康男性醫師，隨機分為阿司匹林組(500 mg/d)和對照組，隨訪5.8年，結果顯示阿司匹林降低總病死率10%和短暫性腦缺血發作事件50%。內科醫師健康研究是阿司匹林一級預防領域的裡程碑式研究，該研究共納入22 071例健康男性醫師，隨機分為阿司匹林組(11 037例，325 mg/隔日)和安慰劑組(11 034例)，隨訪5年後發現，阿司匹林使首次心肌梗死發生風險降低44%(P<0.01)，致死性心肌梗死降低66%(P<0.01)。
1998年發表的血栓預防試驗納入5 499例年齡為45~69歲的缺血性心臟病高危男性患者，阿司匹林治療組給予阿司匹林75 mg/d，隨訪6.8年，結果顯示阿司匹林降低缺血性心臟事件發生率20%(P<0.05)，這主要歸因於非致命性心肌梗死風險的降低(降低達32%，P<0.01)。
同年發表的高血壓最佳治療研究的研究對象是來自26個國家、年齡為50~80歲的18 790例高血壓患者，在降壓治療的基礎上，9 399例被隨機分配接受低劑量阿司匹林(75 mg/d)治療，9 391例患者接受安慰劑治療，隨訪3.8年。結果顯示阿司匹林治療組患者主要心血管事件減少15%(P<0.05)，心肌梗死減少36%(P<0.01)。
一級預防試驗納入4 495例具有至少一項危險因素的患者，給予阿司匹林100 mg/d，隨訪3.6年，阿司匹林組心血管死亡下降了44%(95%CI：0.31~0.99)，總心血管事件減少23%(95%CI：0.62~0.95)。
女性健康研究將年齡≥45歲的39 876例低風險(10年主要心血管事件風險僅約2.6%)的健康女性隨機分為阿司匹林組(19 934例，100 mg/隔日)和安慰劑組(19 942例)，隨訪10.1年，結果顯示兩組間主要終點差異無統計學意義，阿司匹林對心肌梗死和心血管死亡風險無影響；但使缺血性卒中風險降低了17%(P<0.05)，年齡≥65歲的老年亞組心肌梗死降低34%(P<0.05)，糖尿病亞組卒中降低58%(P<0.05)。
上述6項研究為阿司匹林在心血管疾病一級預防中的應用奠定了基礎。2009年抗栓治療研究協作組對以上6個研究共計95 456例患者的研究數據進行薈萃分析，結果顯示阿司匹林使總的嚴重血管事件(包括心肌梗死、腦卒中和心血管死亡)風險降低12%(P<0.01)，主要冠狀動脈事件風險降低18%(P<0.01)，其中非致死性心肌梗死風險降低23%(P<0.01)。
基於既往阿司匹林一級預防研究，美國預防醫學工作組(USPSTF)在2002年發布《阿司匹林一級預防建議聲明》，強烈建議臨床醫生與心血管高風險人群討論阿司匹林一級預防的問題。2009年，該工作組基於全球阿司匹林應用不足的現狀，再次發布《阿司匹林用於心血管疾病一級預防建議聲明》，建議阿司匹林用於預防45~79歲男性心肌梗死，鼓勵55~79歲女性應用阿司匹林預防缺血性卒中。USPSTF工作組在2016年更新《阿司匹林用於心血管病和結直腸癌一級預防建議聲明》，推薦低劑量阿司匹林用於50~59歲、10年心血管病風險≥10%患者的心血管病和結直腸癌一級預防；對於60~69歲、10年心血管病風險≥10%的患者，按個體情況選用低劑量阿司匹林。
阿司匹林一級預防的爭議及解析
然而，近期幾項研究主要終點陰性結果的發布，對阿司匹林心血管疾病一級預防提出了爭議。
2008年預防動脈疾病和糖尿病進展研究(POPADAD)納入1 276例40歲及以上糖尿病和外周血管疾病(踝臂指數≤0.99)患者，分別給予阿司匹林(100 mg/d)或安慰劑，兩組主要事件(冠心病或卒中)發生率和病死率差異無統計學意義(均P>0.05)，提示阿司匹林在糖尿病患者中進行心血管疾病一級預防不能降低冠心病或卒中的發生。
同年阿司匹林一級預防日本糖尿病粥樣動脈硬化(JPAD)研究分析了2 539例、年齡30~85歲、無動脈粥樣硬化病史的糖尿病患者中阿司匹林用於心血管事件一級預防的獲益，該研究將1 262例患者隨機分配到阿司匹林組，給予低劑量阿司匹林(81~100 mg/d)治療，1 277例患者為非阿司匹林組，隨訪4.37年後兩組的動脈粥樣硬化事件發生率和全因死亡差異無統計學意義(均P>0.05)，僅阿司匹林組的致死性冠狀動脈和腦血管事件數低於非阿司匹林組(1比10，P<0.01)。
2010年阿司匹林無癥狀動脈粥樣硬化試驗(AAA)研究納入3 350例年齡50~75歲、踝臂指數≤0.95、無心血管疾病的蘇格蘭居民，隨機分為阿司匹林組和安慰劑組各1 675例，阿司匹林組給予100 mg/d阿司匹林，隨訪8.2年，結果顯示兩組的主要終點事件(95%CI：0.84~1.27)、次要終點事件(95%CI：0.85~1.17)及全因死亡(95%CI：0.77~1.16)差異均無統計學意義(均P>0.05)；在無心血管疾病僅踝臂指數降低的人群中，使用阿司匹林不能降低相關血管事件風險。
日本阿司匹林一級預防項目(JPPP)共納入14 464例年齡60~85歲，患高血壓、血脂異常或糖尿病的患者，按1∶1比例隨機分至阿司匹林100 mg/d組或非阿司匹林組。結果同樣顯示兩組間5年累積主要終點事件發生率差異無統計學意義(2.77%比2.96%，P=0.54)，次要終點阿司匹林組患者非致死性心肌梗死事件減少了47%(P<0.05)，短暫性腦缺血發作事件減少了43%(P<0.05)。
早在2003年，拜耳公司向美國食品藥品管理局提交報告，申請將中高危人群心肌梗死、卒中作為阿司匹林一級預防適應證。然而，2014年5月美國食品藥品管理局駁回了該申請，認為目前支持此適應證的證據尚不充分。阿司匹林在心血管疾病一級預防的作用受到了質疑，但基於血小板在動脈粥樣硬化血栓形成的關鍵作用，盲目否定其在一級預防中的價值亦不明智，那麼為何近期四項研究會出現陰性結果呢？
1．患者心血管風險水準的影響：
對於POPADAD和JPAD兩項糖尿病研究主要終點陰性結果，有學者認為主要原因與入選患者心血管病風險較低有關，致使心血管事件發生率低，阿司匹林的預防療效難以體現。如POPADAD研究中對照組平均隨訪6.7年後卒中(致死或非致死性)事件率為6%(39/636)，換算為10年卒中風險為9%。JPAD研究對照組動脈硬化事件終點(致死或非致死性缺血性心臟病、致死或非致死性卒中和外周血管疾病)發生率僅為17/1 000人年，根據2014年歐洲心臟學會血栓工作組對高危的定義"2個心血管事件(死亡、心肌梗死和卒中)/100人年"，研究所納入人群非高危患者。此外，AAA研究的研究對象風險也過低，對照組事件發生率為每年13.3~23.0例/1 000例。JPPP研究未達到預期設計終點的主要原因也是實際納入的患者心血管風險低，而研究者在進行研究設計時即指出該研究最初計劃納入的是中高危人群。
USPSTF建議聲明對阿司匹林用於一級預防的獲益和風險進行分析，不同年齡組隨著心血管風險的增加，獲益也隨之增大。通過估算40~79歲不同心血管風險患者使用阿司匹林降低的心血管事件數和導致的出血事件數發現，40~69歲相同年齡而不同風險分層患者，阿司匹林的凈獲益隨10年心血管風險的增加而上升，即患者心血管風險越高，阿司匹林的凈獲益則越大。這與目前國內外指南推薦阿司匹林在心血管高危人群中的使用是一致的。
2．研究設計及檢驗效能的影響：
對於JPAD和JPPP兩項研究，由於日本法律限制和道德約束，採取非盲、無安慰劑對照的設計方案亦對研究結果有所影響。非盲研究中，阿司匹林組更易報告不良事件，而且易出現患者用藥的隨意變更，JPPP研究的非阿司匹林組患者就有10%在研究過程中服用了阿司匹林。
4項研究分析中皆提到了檢驗效能低的問題，出現檢驗效能降低與事件率、樣本量、隨訪時間等有關。近期研究基於既往事件發生率進行事件預測，忽略了目前患者同時採取降壓、降糖或降脂等措施而降低了事件發生的事實，故高估了事件的發生風險，如JPAD預測事件發生率為每年52例/1 000例，但實際為每年17例/1 000例。與既往研究樣本量至少4 000例比較，近期研究中有3項樣本量偏少，最多僅3 000多例，再加之失訪情況出現，進一步降低了統計效能。JPPP研究計劃隨訪6.5年，但隨訪5年就提前終止研究，這也使研究效能降低。POPADAD研究雖然採用2×2析因設計以減少達到檢驗效能的樣本量，但將輕度事件納入終點亦削減了效能。
AAA研究和JPPP研究的依從性分別為60%和76%，這也影響著研究結果。尤其是AAA研究，其樣本量偏小(至少應該納入足以顯示出12%差異的樣本量方可達到檢驗力度，但RR僅為1.03)導致實際依從研究的人群更少。
3．對糖尿病患者的影響：
有研究結果表明，糖尿病患者的血小板更新速率較健康人群增快，糖尿病患者的11-脫氫-血栓素2尿排泄率為601~1 274 μg/kg肌酐，健康人群為150~415 μg/kg肌酐。血小板更新增快原因可能為：首先，糖尿病患者的內皮一氧化氮生成減少而增加血小板運轉，血脂異常使血小板結構改變及血小板內鈣離子濃度不成比例地增加；第二，糖尿病患者的血栓前期凝血因子水準和活躍度增加，這與加強凝血結構和纖維蛋白溶解受損有關，這些對凝血因子的作用很大程度是由於胰島素抵抗、血脂異常和低水準炎症導致；第三，與糖尿病有關的阿司匹林抵抗增加的機制是高血糖症，血小板和凝血因子蛋白的糖化作用增加能干擾乙醯化過程，從而促進糖尿病患者阿司匹林抵抗增加。POPADAD研究和JPAD研究是在糖尿病患者中進行的研究，而JPPP研究的1/3研究對象也為糖尿病患者，這無疑影響了阿司匹林的作用，產生了陰性結果。
4．阿司匹林服藥劑量和頻率：
基於以上，糖尿病患者出現阿司匹林抵抗即有據可循。一項共納入120例患者的研究比較了不同劑量阿司匹林(81 mg/d，162 mg/d，325 mg/d)出現抵抗的情況，其中30例為糖尿病患者。4周後，81 mg/d的糖尿病患者出現的阿司匹林抵抗率最高。
而不同給葯頻率對糖尿病患者血小板抑製作用的研究結果顯示，給予阿司匹林100 mg/d組患者的血小板活性下降程度不及100 mg/d 3次組(P<0.05)，100 mg/d組與200 mg/d組血小板活性下降程度差異無統計學意義(P>0.05)，表明給葯頻率亦影響阿司匹林抑製血小板作用。由於4項研究均使用低劑量阿司匹林(81~100 mg/d)，且其中3項研究納入的多為糖尿病患者，進一步影響了阿司匹林療效。
5．種族、性別：
JPPP研究人群中的出血性卒中比心肌梗死更多，這是因為亞洲人比西方人顱內出血總體風險更高，而JPAD研究和JPPP研究均納入日本人群作為研究對象。JPPP研究中，阿司匹林顯著降低患者非致死性心肌梗死事件47%(P<0.05)，而主要終點事件無顯著改變，可能由於出血性卒中削弱了阿司匹林在總心血管事件的作用。
薈萃分析結果顯示，使用阿司匹林的男性和女性人群的主要心血管事件均有下降(分別為14%和12%)，但心肌梗死風險只有男性人群降低，缺血性卒中風險只有女性人群降低。對於不同性別阿司匹林心血管保護作用有所差異可能是因為：首先，兩者對阿司匹林代謝存在差異，阿司匹林對女性的藥理作用弱於男性。其次，兩者事件發生風險也不同，女性卒中發生較心肌梗死多，男性心肌梗死發生較卒中多。最後，女性較男性更易出現阿司匹林抵抗。既往研究中，有3項的研究人群均為男性，一項均為女性，其他兩項男性也佔近一半。近期4項研究中，3項研究的男性人群比例低於50%，一項僅佔55%，表明近期研究中女性患者佔多數，影響了研究結果。
心血管疾病一級預防中
阿司匹林的規範化應用
上述證據表明，近期研究的陰性結果並非意味著阿司匹林一級預防的終結，而是應該將關注點從是否應該使用轉向哪些人群更適宜使用，即需要明確哪些人群使用阿司匹林進行一級預防時的獲益大於風險。目前國內外指南均認可阿司匹林用於心血管高危患者一級預防，我國專家建議綜合使用10年及終生風險評估工具，對人群按照引起血管內皮損傷的危險因素進行簡要劃分，在有效控制整體危險因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常)的基礎上，加用阿司匹林進行心血管病的一級預防。長期使用前應進行出血風險評估，可考慮將大便潛血檢測、幽門螺旋桿菌檢查作為常用篩查手段，避免出現嚴重消化道出血事件。並且在應用阿司匹林的過程中應當規範使用，以獲得最大獲益。
1．適宜劑量：
臨床中，阿司匹林治療在增加獲益的同時亦會帶來一定的風險，選擇合適的劑量使獲益最大化且風險較低是阿司匹林正確應用的前提。2002年對287項臨床研究的薈萃分析結果顯示，阿司匹林長期使用的最低安全有效劑量為75~150 mg/d，大劑量阿司匹林500~1500 mg/d的療效不優於低劑量75~150 mg/d，且大劑量胃腸道毒性更大，出血風險更高，而阿司匹林劑量過低(<75 mg/d)時療效與安慰劑無差異。因此，75~150 mg/d阿司匹林用於長期治療符合療效最大、毒性最小的原則。
目前指南亦推薦每天使用低劑量阿司匹林預防心血管病，如《中國心血管病預防指南》中阿司匹林用於心血管病一級預防的推薦劑量為75~100 mg/d；USPSTF阿司匹林一級預防建議聲明同樣推薦低劑量阿司匹林81 mg/d。因此，建議阿司匹林長期使用的適宜劑量為75~100 mg/d。
2．適宜劑型：
胃腸道不適是阿司匹林的常見的不良反應，選用腸溶製劑可預防或減輕副作用的發生。普通阿司匹林與阿司匹林腸溶片臨床應用胃腸道不良反應的比較研究結果顯示，患者服用1周後，阿司匹林腸溶片胃腸道不良反應發生率為6.8%，明顯少於普通阿司匹林的12.4%(P<0.05)。阿司匹林致胃腸道併發症治療研究入選1454例使用阿司匹林≥1個月的心血管疾病高危患者(近90%有心腦血管病史)，其中約90%患者使用阿司匹林100 mg腸溶劑型，約10%則使用81 mg緩衝劑型，阿司匹林平均療程為4.6年。行胃鏡檢查發現，與81 mg緩衝劑型組比較，100 mg腸溶阿司匹林組的十二指腸潰瘍和糜爛風險顯著降低53%(P<0.01)。以上研究提示使用阿司匹林腸溶片更安全。
3．適宜時間：
關於阿司匹林的最佳服用時間目前尚無定論。既往研究根據阿司匹林腸溶片在消化道內代謝特點及其對胃腸道的損傷推論應當在餐前還是餐後服用，阿司匹林腸溶片的腸溶包衣具有抗酸而不耐鹼的特徵，在十二指腸內鹼性環境下才分解，因而可避免對胃黏膜的損傷。因胃內酸性環境強，餐前服用時腸溶片不易溶解且胃排空速度快，在胃內停留時間短，從而可減少藥物對胃黏膜的損傷。若餐後服用阿司匹林腸溶片，食物可改變胃內酸性環境，致使藥物在胃內提前溶解，從而導致胃黏膜的損傷；此外進食使藥物在胃內的停留時間延長，進一步增加了藥物在胃內溶解的機會。觀察性研究亦證實餐前服用腸溶阿司匹林可以明顯降低胃腸道不良反應發生率，對於餐後服用阿司匹林腸溶片出現上腹痛、燒灼感等不適癥狀的患者，若改為餐前20~30 min服藥，大部分患者不再出現消化道不適癥狀。因此對於阿司匹林腸溶片建議餐前服用以減少對胃黏膜的損傷。
4．適宜療程：
阿司匹林用於心血管病預防是一個長期過程。護士健康研究結果證實，阿司匹林使用越久，生存獲益越高。該項研究納入79 439例無心血管疾病或癌症的女性，隨訪24年，與未規律使用阿司匹林者比較，應用阿司匹林者全因死亡的危險降低25%。進一步分析顯示，阿司匹林使用時長的增加與全因病死率的降低有顯著的線性關係，與未使用阿司匹林比較，使用阿司匹林1~5年可使全因死亡風險降低14%，使用6~10年全因死亡風險降低達20%，使用年限超過20年獲益最大，全因死亡風險降低32%(P<0.01)。
2014年歐洲心臟學會血栓工作組對阿司匹林一級預防進行了總體評估，指出阿司匹林在各個冠心病危險分組都可降低心肌梗死率，且風險越高，獲益越大，還降低癌症全因病死率；但其主要不良反應為消化道出血及顱外出血等事件。所以阿司匹林獲益大於出血風險才有凈獲益。最後該工作組給出務實性建議：對於心血管病高危者，使用低劑量的阿司匹林用於一級預防。
總而言之，阿司匹林用於心血管疾病一級預防，前提是在心血管疾病風險高危人群中，評估其獲益大於風險後，應選擇適宜的劑量(75~100 mg/d)和劑型(精確腸溶製劑)長期應用，從而使阿司匹林臨床獲益最大化。
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