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【專家論壇】關於阿司匹林對心血管疾病一級及二級預防的評述及建議

2018年,就阿司匹林的心血管疾病(CVD)預防作用,尤其是在一級預防方面的應用,LancetN Engl J Med相繼發表了幾篇重要文章,在學術界引起爭論。這些文章的發表無疑是一顆驚雷,改變了醫生和公眾對阿司匹林的認識,並在學術界和公眾中掀起了熱烈討論。2019年初,又有兩篇阿司匹林方面的薈萃分析分別在Eur Heart JJAMA發表。這些文章的研究結論是無CVD或低CVD風險的人服用阿司匹林,發生心血管事件的風險不降低或輕微降低,但無論是原創研究還是薈萃分析,均指出出血的風險增加。筆者就最近有關小劑量阿司匹林腸溶片主要對CVD的一級和二級預防作用的相關文獻進行解析和評述。

一、阿司匹林的二級預防研究

眾多對CVD患者進行的二級預防試驗表明,阿司匹林在降低血管事件風險方面獲益明顯,並得到學術界共識。目前已經進行約287個二級預防試驗(涉及約212 000例患者),這些研究數據匯總後,抗栓試驗協作組(ATTC)首次以薈萃分析的形式發表在2002年。結果顯示使用阿司匹林可使重要血管事件相對減少22%(絕對風險降低2.5%),獲益超過出血風險(絕對風險增加0.42%)。也有明確的證據表明,阿司匹林可降低血管手術後(如支架置入)發生事件的風險,這種風險降低大於出血風險增加。因此,大多數指南在推薦阿司匹林作為急性血管事件後的治療及某些血管手術的二級預防措施,美國食品藥品監督管理局(FDA)也明確阿司匹林作為預防CVD再發的二級預防措施。隨後的問題是阿司匹林應用在一級預防中是否有效而受到關注。

二、阿司匹林的一級預防研究

1.歷史概況:

The Physicians′ Health Study是首個表明長期服用低劑量阿司匹林可預防首次心肌梗死的研究。ATTC對6項阿司匹林一級預防臨床試驗的薈萃分析顯示,一級預防的CVD首發事件相對減少12%,絕對風險減少0.06%。與急性治療和二級預防不同,低劑量阿司匹林用於一級預防涉及的預防心血管事件和出血事件的發生率相當,尤其在大多數一級預防中納入的是低風險患者。另外,該薈萃分析還有很多缺陷,其在一級預防上的結果受到質疑。例如,首先在統計上是單個多次不同事件的比較,得出男女服用阿司匹林具有異質性或差異性的不同效果。然而,ATTC的研究人員沒有使用嚴格的多重比較標準排除這些差異。其次是由於心肌梗死、缺血性卒中、顱內出血、胃腸道出血的發生率在性別上表現出差異,從而影響了利與弊的平衡。Theken和Grosser指出,過去一些研究表明,阿司匹林在預防卒中方面有"男女差異",女性的預防效果往往更好。根據體重與阿司匹林劑量對CVD和癌症關係的研究,發現這種差異或許是由於體重的原因,因為男性體重超過70 kg的數量遠高於女性,所以可能低劑量的阿司匹林對他們並不能起到保護作用。由於眾多證據不一,大多數研究不支持阿司匹林的一級預防作用,因此,阿司匹林用於一級預防的指南沒有達到一致。歐洲心臟病學學會(ESC)不建議阿司匹林用於一級預防,美國預防服務工作組(USPSTF)在考慮阿司匹林對心血管事件和出血的獲益和傷害之比的影響,以及長期應用對降低結直腸癌風險的潛在作用後,推薦阿司匹林用於一級預防時應基於患者未來心血管事件的風險、出血風險、預期壽命,以及個人傾向性。美國FDA在官網上就阿司匹林的一級預防應用方面也發表聲明:"已審查了現有數據,不相信有證據支持阿司匹林普遍用於冠心病或卒中的一級預防。事實上,使用阿司匹林存在嚴重風險,包括胃和腦出血的風險增加,而阿司匹林在一級預防方面的益處尚未確定"。

2.最新相關研究:

最近有三項臨床試驗報導了低劑量阿司匹林一級預防試驗,其結果進一步給出證據:不推薦阿司匹林在健康人或CVD低風險人群應用(7.5%為切點)。三項研究分別是糖尿病患者心血管事件預防研究(ASCEND,涉及15 480例糖尿病患者,超過80%發生心血管事件的風險為低至中危,即5年內風險<10%)、應用阿司匹林降低初發心血管事件風險研究(ARRIVE,為沒有糖尿病的12 546例高風險參與者,CVD風險為中危,即10年內風險約為15%)、阿司匹林減少老年人事件研究(ASPREE,涉及19 114例≥70歲的健康老年人)。

基於多項Meta分析和在2018年發表的三項大型隨機對照試驗,得出如下結論:(1)有高質量證據表明,阿司匹林治療對全因死亡率和心血管死亡率可能沒有影響,或者最多有輕微降低。(2)有中等質量證據表明,10年非致死性心肌梗死減少。(3)有中等質量證據表明,10年非致死性卒中最多有輕微降低。(4)有低質量證據表明,在長期隨訪(20年)中直腸癌發病率下降。(5)全因死亡率:幾項於2018年之前進行的Meta分析評估CVD一級預防試驗中阿司匹林對全因死亡率的影響,每項Meta分析均表明阿司匹林僅輕度降低相對危險度(6%~8%),可信區間接近沒有影響。而2019年發表的Meta分析表明,阿司匹林並沒有降低全因死亡率,即使對糖尿病和CVD高風險患者(即10年風險>7.5%)結果也類似。

三項臨床試驗的作者同時強調研究結果適應於CVD低風險健康和非健康人群,因為計劃這些CVD中危風險人群服用他汀類藥物比較普遍及綜合乾預措施比較多,因此作者指出研究結果反映了當代的實際情況和CVD風險管理策略。這裡要指出,我國中危風險人群也許就是這三個研究的低風險人群,還需要具體風險模型評估。

2019年1月Eur Heart JJAMA相繼發表了阿司匹林與全因死亡及CVD一級預防的Meta分析。結論分別是在沒有CVD的成年人,阿司匹林與降低全因死亡率無關,而與大出血的發生率增加有關,建議需要重新考慮將阿司匹林常規用於一級預防的問題;無CVD者服用阿司匹林,發生心血管事件的風險降低,但出血風險增加。

發表在 Eur Heart J的Meta分析的主要療效結果是全因死亡率,主要安全性結果是大出血。使用DerSimo年n和Laird隨機效應模型進行匯總評估。共納入11項試驗,涉及157 248例受試者。在6.6年的平均隨訪中,阿司匹林並沒有降低全因死亡率( RR=0.98,95% CI 0.93~1.02, P=0.30);然而,阿司匹林與大出血發生率增加有關( RR=1.47,95% CI 1.31~1.65, P<0.000 1),增加顱內出血( RR=1.33,95% CI 1.13~1.58, P=0.001)。在糖尿病和CVD高風險患者(即10年風險>7.5%)對全因死亡率和大出血也有類似影響。阿司匹林可降低心肌梗死發生率( RR=0.82,95% CI 0.71~0.94, P=0.006);然而,此結果具有相當大的異質性( I2=67%),並且在將分析局限於最近的試驗之後,這種效應不再明顯。試驗序貫分析確認阿司匹林對全因死亡率缺乏益處,最大的相對風險降低5%。研究結論是在未發現動脈粥樣硬化的健康人群中使用阿司匹林似乎危害增加和缺乏獲益。另外阿司匹林可能輕度降低心肌梗死風險;然而,代價是大出血增加,包括顱內出血。因此,建議需要重新考慮阿司匹林常規用於一級預防。

JAMA發表的Meta分析共納入13項試驗,隨機選取164 225例參與者,共隨訪1 050 511人年。試驗參與者的中位年齡62歲(範圍53~74歲),男性為77 501例(佔47%),糖尿病患者為30 361例(佔19%),主要心血管結局的中位基線風險為9.2%(2.6%~15.9%)。與未服用阿司匹林者相比,服用阿司匹林可顯著降低複合CVD結局(每10 000參與者年服用阿司匹林者57.1例,未服阿司匹林者61.4例)(HR=0.89,95% CI 0.84~0.95);絕對風險降低0.38%(95% CI 0.20%~0.55%);獲益所需治療人數(NNT)為265例。與未服用阿司匹林相比,服用阿司匹林與重大出血事件的風險增加有關(每10 000例受試者中有23.1例服用阿司匹林,未服用阿司匹林16.4例)(HR=1.43,95% CI 1.30~1.56);絕對風險增加0.47%(95%CI 0.34%~0.62%);受到傷害所需人數(NNH)=210例。該Meta分析還表明,阿司匹林心血管事件一級預防的最新研究與先前的研究結果大體一致。當將這些結果應用於具體患者時,臨床醫生必須考慮除阿司匹林之外的其他乾預措施,如戒煙、控制血壓和血脂水準,以降低風險。對此,Gaziano教授指出,在這項探索性分析中,Zheng和Roddick發現使用阿司匹林與癌症發病率或癌症死亡率之間沒有總體聯繫。這一發現與之前的研究一致,之前的研究直到更長時間的隨訪才發現阿司匹林對降低總癌症風險的作用。此外,與阿司匹林使用相關的全因死亡率或CVD死亡率也沒有顯著差異。如何就最近發表的三項試驗和薈萃分析的新信息增加目前對阿司匹林一級預防的認識?Gaziano教授指出,阿司匹林對心血管事件和出血影響在2018年試驗結果公布後沒有實質性變化。這些試驗為老年人、糖尿病患者和具有多種危險因素的患者提供了重要數據,並且較長期隨訪可能對阿司匹林對癌症的影響做出有意義的貢獻。根據NNT(265例)和NNH(210例)相近,某些指南不推薦使用阿司匹林用於一級預防,直到等到有明顯CVD表現(二級預防)和獲益與風險達到清晰分離時再使用阿司匹林。在超過CVD風險閾值的患者,使用阿司匹林的個體化方法是基於準確估計未來事件風險能力。CVD風險計算機往往高估CVD風險正在下降人群的風險。此外,風險不是靜止或一成不變的,如果患者停止吸煙,更好地控制血脂和血壓,或採取更健康的生活方式,未來心血管事件的風險就會下降。權衡阿司匹林在一級預防中的風險和獲益的複雜性,應該醫患共同決策。

3.體重與阿司匹林對疾病的互動作用:

2018年7月Lancet發表了體重可能影響阿司匹林劑量對疾病一級及二級預防Meta分析,研究人員從CVD的一級預防、二級預防和結直腸癌預防三個方面分析阿司匹林在不同體重群體中的效果。指出,低劑量阿司匹林(75~100 mg)只能有效預防體重<70 kg患者發生心血管事件,而在體重≥70 kg患者中,80%的男性和近50%的女性沒有效果。相比之下,大劑量阿司匹林隻對體重≥70 kg患者有效。鑒於阿司匹林對包括癌症在內的其他結局的影響也顯示出與體重有相互作用,因此,一種劑量適合所有人的阿司匹林療法不太可能是最佳策略,需要一種更有針對性的策略。

在10個合格的阿司匹林一級預防試驗(包括117 279例參與者)中,試驗體重中位數從60.0 kg到81.2 kg不等( P<0.000 1)。75~100 mg阿司匹林減少心血管事件的能力隨著體重的增加而降低( Pinteraction=0.007 2),體重50~69 kg者獲益( HR=0.75,95% CI 0.65~ 0.85),而體重≥70 kg者無獲益(對心血管事件: HR=0.95,95 %CI0.86~1.04;對CVD死亡: HR=1.09,95 %CI 0.93~1.29)。此外,體重≥70 kg者服用低劑量阿司匹林可增加首發心血管事件的致死率( OR=1.33,95% CI 1.08~1.64, P=0.008 2)。按體重分層還顯示出過度劑量的危害:在低體重人群阿司匹林劑量與猝死的風險增加有關( Pinteraction=0.001 8),體重<50 kg者接受75~ 100 mg阿司匹林,全因死亡風險增加( HR=1.52,95% CI 1.04~2.21, P=0.031)。換言之,在一級預防方面,75~100 mg劑量的阿司匹林降低CVD風險的能力是隨體重增加而下降。體重50~69 kg的志願者CVD風險下降25%,對於那些依從性特別高,堅持每天按時服用的志願者,風險下降更多,達到32%,而體重≥70 kg的志願者CVD風險沒有明顯下降。另外,體重不足50 kg的志願者似乎情況格外嚴峻,因為其猝死風險增加,全因死亡風險增加52%。高劑量(325 mg)阿司匹林與體重的互動作用相反( P=0.001 3),只有在高體重時才會減少心血管事件( Pinteraction=0.017)。在男性和女性、糖尿病患者以及二級預防阿司匹林試驗與身高的關係中,得出的研究結果相似(心血管事件的 Pinteraction=0.002 5)。由阿司匹林介導的降低結腸直腸癌長期風險也與體重有關( Pinteraction=0.038)。在70歲以上的受試者中,阿司匹林也增加3年的癌症風險( HR=1.20,95 % CI 1.03~1.47, P=0.02),尤其是體重<70kg的受試者( HR=1.31,95 % CI 1.07~1.61, P=0.009)以及女性患者( HR=1.44,95% CI 1.11~1.87, P=0.006 9)。

主要作者之一Rothwell教授在討論中指出,後續還需要進一步研究來驗證和擴展這些結果。目前引起學術界轟動的ASCEND、ARRIVE、ASPREE三項研究結果並沒有涉及阿司匹林一級預防中體重差異對CVD的影響。他們正計劃按體重大小分層分析ARRIVE試驗、日本一級預防項目(JPPP),以及正在進行的每日兩倍劑量的ANDAMAN研究(二級預防),高劑量與低劑量對比的ADAPTABLE研究(二級預防),來澄清阿司匹林與體重互動影響的問題。我們期待其研究結果。

4.風險模型應用和建議:

在我國,低劑量阿司匹林作為CVD的預防措施已寫入我國的2017年心血管疾病預防指南,該指南建議以下5類人群服用低劑量的阿司匹林(75~100 mg/d):(1)心血管風險水準相當於10年內主要心血管事件發生率10%;(2)糖尿病患者,年齡≥50歲,伴有以下至少一項主要危險因素:早發心腦血管疾病家族史(男<55歲、女<65歲發病史)、高血壓、吸煙、血脂異常或蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g);(3)高血壓患者,血壓控制良好(<150/90 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),伴有以下3項危險因素中至少2項:吸煙、低水準的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C,<1.04 mmol/L)、男性≥45歲或女性≥55歲;(4)慢性腎臟疾病患者,估算的腎小球濾過率為30~45 ml·min-1·1.73 m-2;(5)不符合以上條件者,同時具備以下5項危險因素中至少4項:吸煙,男性≥45歲或女性≥55歲,早發心腦血管疾病家族史,肥胖(體重指數≥28 kg/m2)或血脂異常。但這些標準是否適合以上研究的結果,還需要具體採用我國具體的風險評估模型,並結合以上研究結果、我國人群他汀類藥物實際應用情況及其他降低慢性病及CVD綜合乾預情況,評價獲益和風險,並給予個體化治療和建議。

以上研究也對我國一級預防及風險工具模型應用及風險預測提出了有益的啟示和挑戰。挑戰是利用西方人群風險模型預測我國人群往往高於實際風險,歐美人群CVD風險分類的閾值也不同於我國。而多數阿司匹林一級預防研究結果往往在西方人群,其風險分類往往處於較低或中危水準,相對於我國而言,這些絕對風險卻是處於較高水準,例如中危或高危水準。啟示和建議是上述國內應用阿司匹林的這些標準是否適合以上研究的結果,還需要在臨床實踐中根據我國自己風險模型,並結合以上阿司匹林一級二級預防研究結果和具體國情,具體給予阿司匹林應用與否的個體化治療和建議。因為風險不是靜止不變的,要監測與風險模型有關的危險因素和行為等綜合因素,及時評價風險模型的變化而採取恰當的個體乾預措施。

三、結論

1.有高質量證據表明,阿司匹林對全因死亡率和心血管死亡率可能沒有影響,或最多有輕微降低,但出血風險增加。

2.是否推薦阿司匹林用於一級預防的決策應根據個體臨床判斷,包括對CVD絕對危險度降低幅度和大出血絕對危險度增加幅度綜合評估,兼顧腸癌風險評估和預期壽命。採用風險評分對男性和女性分別進行風險評估,估計不同臨床患者的絕對風險,並結合以上阿司匹林一級二級預防的研究結果,考慮利與弊(風險降低程度與出血危害程度的比值等),個體化決定阿司匹林在我國不同患者的應用取捨。但這一評估方式在我國現行臨床工作模式(一位醫生半天要看50例患者)可能並不可行。

3.從動脈粥樣硬化性CVD一級預防的規律分析,在有適應證的人群(如40歲以上的2型糖尿病患者),使用中小劑量他汀類藥物,應處於預防、穩定或逆轉斑塊的更上遊,獲益與風險比也更合理。隨大量他汀類藥物已過專利保護期,成本也大幅下降。另一個我國應加強的一級預防領域是不斷提高高血壓的控制率。

4.不健康生活方式是CVD與其他非傳染性疾病的源頭。戒煙、運動、健康飲食、"雙心醫學"實踐是CVD一級預防的基礎。

5.我國新的指南應充分考慮阿司匹林的研究證據。強調其在二級預防中的重要作用,但也不可忽視出血風險的評估與防控,尤其是消化道出血和腦出血,特別在高齡老年人。根據整體一級預防的證據,應對阿司匹林持非常謹慎的態度。2017年指南已在某些程度上不再適用。在CVD一級預防的實踐中,應更加積極推進獲益更明確、風險相對更低的藥物,如他汀類藥物和降壓藥物,或他汀類藥物與降糖的"多效片"——polypill。知難而上,努力攻堅——改變不健康的社會環境與個體不健康的生活方式。


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