2018ASCO 結直腸癌快遞：Biomarker 指導下的精準治療

分子分型指導下的腫瘤藥物個體化治療是目前的熱點與研究方向，本屆年會結直腸癌領域依舊不乏熱點研究，特別是 ctDNA 檢測在結直腸癌治療中顯示出良好的應用前景，同時對於 RAS/BRAF 突變與 MSI 的深入分析，使得我們對結直腸癌的分子分型愈加清晰，有助於更加精準的治療措施。現將部分重要研究進行總結分享。

一、液體活檢

1. 血漿 HER-2 基因拷貝數預測轉移性結直腸癌中抗 HER-2 療效（abstract 3506）

研究在 HERACLES 試驗中選擇了 26 例 HER-2 FISH+患者，留取治療前與治療進展時共 48 份外周血標本，分析 HER-2 基因拷貝數與曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療最佳療效與 PFS 相關性。

結果顯示，47 例可檢測 ctDNA 的標本中，46 例檢測到 HER-2 基因擴增，HER-2 基因拷貝數界值 ≥ 3 在 94% 的 HER-2 陽性患者中證實，同時在排除了 86% 的合併 KRAS、NRAS、BRAF 驅動基因突變的病例。

低於界值的患者接受抗 HER-2 治療 PFS 縮短（4.6 月 vs 1.1 月）；血漿 HER-2 基因拷貝數與最佳客觀療效明顯相關，與 PFS 呈弱相關。研究結論：血漿 ctDNA 檢測可有效證實 HER-2 基因擴增，並可準確預測抗 HER-2 治療緩解率。

2. 利用 ctDNA 檢測技術分析結直腸癌的功能性基因融合（abstract 3507）

研究選取了未接受抗腫瘤治療的結直腸癌外周血進行 ctDNA 二代測序，包括 FGFR2、FGFR3、RET、ALK、NTRK1、ROS1 等基因融合，分析其與臨床病理特徵的相關性。

結果顯示，在 4290 例的 41 例患者中，檢測到 45 例獨特的基因融合現象（0.96%），其中，RET（16 例，0.37%）、FGFR3（13 例，0.30%）、ALK（10 例，0.23%）、NTRK1（3 例，0.07%）、ROS1（2 例，0.05%）、FGFR2（1 例，0.02%），4 例患者發生多個基因融合現象，FGFR 基因融合與 RAS 基因突變相關（OR3.5，p = 0.03），全部 NTRK1 基因融合均為 KRAS/NRAS/BRAF 野生型，基因組改變在出現基因融合的患者中更為常見（10.2 vs 5.1，p<0.0001）。

研究結論：ctDNA 用於基因融合的檢測可能為轉移性結直腸癌提供新靶點。

3. 抗 EGFR 耐葯克隆在治療進展後出現衰減：抗 EGFR 單抗 rechallenge 適應症（abstract 3511）

在 135 例 RAS/BRAF/EGFR 野生型的轉移性結直腸癌患者中，通過檢測外周血 ctDNA 耐葯克隆及脫落細胞比例。

結果顯示，RAS 與 EGFR 等位基因突變頻率與末次治療至進展時間呈負相關，與 APC、TP53 失活突變無關，EGFR 抑製劑治療進展時，RAS 與 EGFR 等位基因突變頻率分別為 10.5% 與 10.6%，克隆衰減半衰期分別為 3.4 月與 6.9 月，腫瘤進展時 30% 細胞攜帶 RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1 突變，顯示仍有 70% 耐葯細胞具體耐葯機制不明。這種耐葯基因突變的衰減也為抗 EGFR 單抗 rechallenge 的治療獲益提供了解釋。

4. ctDNA 可作為 III 期結腸癌患者預後因素（abstract 3516）

95 例 III 期結腸癌患者入組研究，全部接受輔助化療，19 例複發，術後 ctDNA 陽性患者 RFS 顯著低於術後 ctDNA 陰性患者，化療 2 個月後，59% 患者由術後 ctDNA 陽性轉為陰性，同時術後 ctDNA 轉陰的患者有更好的 RFS，而術後 ctDNA 由陰性轉為陽性患者 RFS 更低。研究結論：ctDNA 可顯示出影像學無法展示出的殘留腫瘤情況，可作為輔助治療療效的指標。

5. 基線 cfDNA 與治療第 14 天至少一個基因突變可作為瑞戈非尼治療轉移性結直腸癌的療效預測因子（abstract 3532）

在 141 例患者的檢測中，基線 cfDNA 的界值定義為 1ug/ml，大於界值患者的 PFS 與 OS 顯著短於 cfDNA 小於界值的患者，同時在治療第 14 天，出現至少一個腫瘤相關基因（APC、TP53、KRAS、PIK3CA）突變的患者 PFS 與 OS 均短於無基因突變患者。

6. ctDNA 預測 TAS102 治療腸癌療效、ctDNA 與結腸癌腫瘤異質性的相關性研究詳見 abstract 3533 與 abstract 3545.

二、RAS/BRAF 突變

1. KRAS、NRAS、BRAF 突變在轉移性結直腸癌中顯示出明顯的生存差別（abstract 3513）

研究在 2953 例患者中進行檢測，突變頻率分別為 KRAS 45.6%、NRAS 3.8%、BRAF V600E 8.0%、BRAF 非 V600E 突變 1.3%；NRAS 突變更易發生於女性患者與右半結腸癌，NRAS 與 KRAS 突變在年齡、性別、發病部位、MSI 狀態均無關，中位 OS 在 WT、KRAS 突變、NRAS 突變、BRAF 突變患者分別為 49.2 月、36.2 月、30.1 月、22.5 月，其中，NRAS 的 OS 低於 KRAS 突變，與 BRAF 突變患者未顯示出差異。研究結論：NRAS 突變患者對比 KRAS 突變有更差的預後。

2. 結直腸癌肝轉移中 BRAF 突變的預後影響（abstract 3554）

66 例 BRAF 突變結直腸癌肝轉移患者，術後中位隨訪時間 28.7 個月，1 年與 3 年 DFS 分別為 46.1% 與 19.3%，對比 BRAF 野生型患者無顯著性差異（55.4% 與 27.8%），術後腫瘤進展之後的生存率，BRAF 突變型低於 BRAF 野生型。研究結論：BRAF 突變不增加腸癌肝轉移手術切除後的複發風險。

三、MMR/MSI

1. 結直腸癌原發灶與轉移灶 MMR 狀態比較（abstract 3563）

331 例結直腸癌患者中，23 例患者具有 dMMR 的原發病灶，其中，73.9% 患者在轉移灶檢測出 dMMR，而 26.1% 患者在轉移灶檢測出 pMMR，在 308 例原發灶 pMMR 患者中，3.6% 的轉移灶檢測出 dMMR。研究結論：結直腸癌原發灶與轉移灶的 MMR 狀態存在顯著差異。

2. 1057 例 MSI-H 腫瘤中，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 對 TMB 及 PD-L1 表達的影響（abstract）

在 1057 例 MSI-H 實體瘤中（結直腸癌 283 例、子宮內膜癌 449 例，329 例其它腫瘤），高 TMB（>17/MB）在 74% 腫瘤中發現，其中，結直腸癌中高 TMB 比例最高，BRAF V600E 突變患者對比野生型未檢高 TMB 比例差異，MSH2 與 MSH6 缺失/突變更易發生於左半結腸癌，同時對比 MLH1 與 PMS2 突變，容易合併更高的 TMB，PD-L1 表達發生於 MSH2、MLH1、MSH6、PMS2 分別為 23%、16%、16%、14%。

3. 轉移性結直腸癌 BRAF 突變的臨床病理特徵與分子特徵：所有突變是否產生同樣結果？（abstract 3590）

研究將 BRAF V600E 突變、密碼子 601/597 突變、密碼子 594/596 突變分別定義為 1 型、2 型、3 型，各型分別為 92 例、12 例、13 例患者，與 1 型相比，BRAF 突變 3 型易發生於左半結腸癌、分化較好、淋巴結轉移陰性、不易合併腹膜轉移。

結合 CMS 分型分析，2 型與 3 型 BRAF 突變與 CMS2 型、3 型較為符合，BRAF 突變 1 型患者在 CMS1 型所佔比例分別為 39%、44%、17%，BRAF 突變 1 型、2 型與 3 型接受治療的 PFS 分別為 7.3 月、7.0 月與 13.8 月。結論：BRAF 突變 1 型與 2 型具有類似的生物學特徵，但預後較 BRAF3 型及野生型更差。