結直腸癌靶向治療丨2018ASCO相關進展

一年一度的全球腫瘤臨床研究領域盛會已順利結束，每年各個領域的發展都是碩果累累，其中免疫治療發展迅猛，靶向治療也是日趨成熟，下面我們帶大家一起來看結直腸癌靶向治療相關熱點。

Abstract 3500：局部進展期直腸癌加用奧沙利鉑無顯著生存獲益

PETACC-6試驗研究比較部進展期直腸癌患者，使用卡培他濱為基礎的新輔助放化療（CRT）和卡培他濱術後輔助化療（CT）聯合奧沙利鉑聯合是否會帶來無病生存期（DFS）改善。

研究結果

2014年ASCO（中位隨訪31個月）公布的DFS沒有顯示出兩組之間的差異（HR=1.04,95％CI0.81-1.33，P=0.781）。本次報告中位隨訪68個月後的DFS和OS結果。

結論

長期結果證實，卡培他濱+奧沙利鉑+放療並不能改善ITT人群的DFS和OS。多因素分析結果會在6月5日的會議上公布，將確定進一步的預後和預測因素，並解釋德國和非德國患者之間的巨大差異。

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Abstract 3501：FOLFOX可改善DFS但無OS獲益

報告隨機對照試驗ADORE研究的長期生存結果：可切除的直腸癌新輔助放化療（CRT）後病理分期為ypII/III的患者，比較術後輔助FOLFOX與氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FL）的療效。

研究結果

共入組321例患者，平均隨訪74.1個月。通過意向治療分析，6年的DFSFOLFOX組為68.2％，FL組為56.8％（HR0.63；95％CI0.43-0.93，p=0.018）。根據分層分析結果，ypIII期、ypN1b、ypN2、高級別組織學、退縮最小的腫瘤、無淋巴或神經侵犯、男性和65歲以下的患者可以從FOLFOX治療中獲益更多。

結論

CRT後ypII/III期的直腸癌患者接受FOLFOX輔助化療可以改善DFS，亞組分析提供了關於可能獲益患者的其他資訊。

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Abstract 3502：中國FOWARC研究：FOLFOX6聯合或不聯合放療均無法改善患者PFS。

FOWARC是來自我國中山大學附屬第六醫院汪建平教授和鄧艷紅教授的研究，在局部晚期直腸癌中比較FOLFOX6聯合或不聯合放療和5-FU新輔助放化療。該研究在2015年ASCO就已入選過口頭報告，本次將公布主要終點3年無病生存率（DFS）。

研究結果

局部複發率FU-RT組為10.0％，FOLFOX-RT組為8.5％，FOLFOX組為8.9％。中位隨訪時間45.2個月，FU-RT組的3年DFS率為76.4±3.8％，FOLFOX-RT組為77.8±3.5％，FOLFOX組為75.7±3.6％（P=0.961）。FU-RT組3年OS率為93.7±2.2％，FOLFOX-RT組為92.0±2.3％，FOLFOX組為92.2±2.3％（P=0.961）。

結論

無論是否聯合放療，FOLFOX並沒有顯著改善晚期直腸癌患者的DFS。不過，與標準FU-RT相比，單獨FOLFOX似乎具有相同的局部複發率、3-DFS和3-OS。

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Abstract 3504：RAS野生型CRC二線治療，抗VEGF（R）和抗EGFR聯合可進一步將疾病進展風險

對於RAS野生型CRC，抗VEGF（R）和EGFR抗體都有活性，但在未經選擇的CRC患者中，兩者組合併聯合化療似乎有害的。本研究旨在探索一線FOLFOX或CAPOX聯合貝伐單抗（Bev）治療後進展的RAS野生型CRC患者，二線伊立替康和西妥昔單抗（Cet）治療中再加入抗VEGFR抗體雷莫蘆單抗是否能進一步提高療效。

研究結果

IC組與mICR組發生3-4級毒性：47％vs54％；腹瀉：10vs15％;皮疹：13vs8％；中性粒細胞減少：9vs10％。分層log-rank檢驗提示mICR組對比IC組的PFS的HR=0.65（中位5.8個月;p=0.068），滿足p<0.15，達到主要終點。中位生存時間約為20.5個月。

結論

在選擇的KRAS野生型CRC人群中，一線FOLFOX或CAPOX聯合貝伐單抗（Bev）治療失敗的患者，在伊立替康和抗EGFR治療中加入抗VEGFR抗體可以延長PFS，療效與之前報導的其他抗VEGF藥物二線治療研究中PFS改善相似，支持抗VEGF和EGFR抗體在特定人群中聯合應用。

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Abstract 3506：血漿HER-2基因拷貝數預測轉移性結直腸癌中抗HER-2療效

研究在HERACLES試驗中選擇了26例HER-2FISH+患者，留取治療前與治療進展時共48份外周血標本，分析HER-2基因拷貝數與曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療最佳療效與PFS相關性。

研究結果

47例可檢測ctDNA的標本中，46例檢測到HER-2基因擴增，HER-2基因拷貝數界值≥3在94%的HER-2陽性患者中證實，同時在排除了86%的合併KRAS、NRAS、BRAF驅動基因突變的病例。低於界值的患者接受抗HER-2治療PFS縮短（4.6月vs1.1月）；血漿HER-2基因拷貝數與最佳客觀療效明顯相關，與PFS呈弱相關。

結論

血漿ctDNA檢測可有效證實HER-2基因擴增，並可準確預測抗HER-2治療緩解率。

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Abstract 3507：利用ctDNA檢測技術分析結直腸癌的功能性基因融合

研究選取了未接受抗腫瘤治療的結直腸癌外周血進行ctDNA二代測序，包括FGFR2、FGFR3、RET、ALK、NTRK1、ROS1等基因融合，分析其與臨床病理特徵的相關性。

研究結果

在4290例的41例患者中，檢測到45例獨特的基因融合現象（0.96%），其中，RET（16例，0.37%）、FGFR3（13例，0.30%）、ALK（10例，0.23%）、NTRK1（3例，0.07%）、ROS1（2例，0.05%）、FGFR2（1例，0.02%），4例患者發生多個基因融合現象，FGFR基因融合與RAS基因突變相關（OR3.5，p=0.03），全部NTRK1基因融合均為KRAS/NRAS/BRAF野生型，基因組改變在出現基因融合的患者中更為常見（10.2vs5.1，p<0.0001）。

結論

ctDNA用於基因融合的檢測可能為轉移性結直腸癌提供新靶點。

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Abstract 3511：抗EGFR耐葯克隆在治療進展後出現衰減

在135例RAS/BRAF/EGFR野生型的轉移性結直腸癌患者中，通過檢測外周血ctDNA耐葯克隆及脫落細胞比例。

研究結果

RAS與EGFR等位基因突變頻率與末次治療至進展時間呈負相關，與APC、TP53失活突變無關，EGFR抑製劑治療進展時，RAS與EGFR等位基因突變頻率分別為10.5%與10.6%，克隆衰減半衰期分別為3.4月與6.9月，腫瘤進展時30%細胞攜帶RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1突變，顯示仍有70%耐葯細胞具體耐葯機制不明。

結論

這種耐葯基因突變的衰減也為抗EGFR單抗rechallenge的治療獲益提供了解釋。

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Abstract 3516：ctDNA可作為III期結腸癌患者預後因素

95例III期結腸癌患者入組研究，全部接受輔助化療，19例複發，術後ctDNA陽性患者RFS顯著低於術後ctDNA陰性患者，化療2個月後，59%患者由術後ctDNA陽性轉為陰性，同時術後ctDNA轉陰的患者有更好的RFS，而術後ctDNA由陰性轉為陽性患者RFS更低。

結論

ctDNA可顯示出影像學無法展示出的殘留腫瘤情況，可作為輔助治療療效的指標。

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Abstract 4000：4個月FOLFIRINOX+LV5FU2維持治療在轉移性胰腺癌行之有效

轉移性胰腺癌（mPC）預後不良（5年OS]<5％）。之前的試驗已經證明6個月化療聯合FOLFIRINOX治療優於吉西他濱，代價是奧沙利鉑累積神經毒性，不過通常是限制性的。這項隨機II期臨床試驗旨在評估奧沙利鉑間斷使用和序貫替代策略在mPC中的療效。

研究內容

患者隨機接受6個月的FOLFIRINOX（A組），4個月的FOLFIRINOX，然後LV5FU2維持治療，疾病進展時重新接受治療（B組），每兩個月順序交替使用吉西他濱和FOLFIRI.3（C組）。主要終點是6m-PFS（H0：30％，H1：45％，Fleming設計），以便為未來的III期臨床試驗選擇最佳治療策略。

結論

4個月的FOLFIRINOX，然後LV5FU2維持治療的方案是行之有效的。維持治療組嚴重神經毒性發生率較高，可能是因為奧沙利鉑累積劑量較高。

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Abstract 4003：Ramucirumab使HCC患者死亡風險降低29%

與一般HCC人群相比，晚期AFP升高的HCC患者預後較差，需要有效的，耐受性良好的治療選擇。VEGF和VEGFR2表達增加與HCC腫瘤中高AFP表達相關。Ramucirumab（RAM）是一種人IgG1mAb，可抑製VEGFR2的活化。REACH-2旨在確認REACH研究中基線AFP≥400ng/mL的患者使用RAM治療的益處。

研究內容

年齡≥18歲，BCLCC或B期、難治或不適合局部治療、基線AFP≥400ng/mL、Child-PughA、ECOGPS0或1的HCC患者，疾病進展或隨訪中，或對索拉非尼不耐受。患者2：1隨機分配靜脈注射RAM8mg/kg或安慰劑（PL）Q2W加最佳支持治療，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。主要終點是總生存（OS）。次要終點包括每個RECISTv1.1的無進展生存（PFS），客觀緩解率（ORR）和安全性。共入組了292名患者。RAM治療顯著改善了OS（8.5個月vs7.3個月;HR=0.710,95％CI0.531-0.994;p=0.0199）。RAM顯著改善PFS（中位PFS2.8個月vs1.6個月;HR0.452;95％CI0.339-0.603;p<0.0001）。兩組ORR分別為4.6％和1.1％（p=.1156），疾病控制率（ORR+穩定疾病）為59.9％與38.9％（p=0.0006）。RAM組≥5％患者發生的≥3級不良事件是高血壓（12.2％RAM，5.3％PL）和低鈉血症（5.6％，0％）。

結論

REACH-2研究達到了主要終點，RAM治療降低了AFP≥400ng/mL的HCC患者死亡風險（29％），帶來顯著生存獲益。治療耐受性良好，安全性與既往RAM單葯治療一致。REACH-2是在生物標誌物選擇的HCC患者中進行的第一個陽性Ⅲ期研究。

- 參考資料

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