從一線再回到三線，論西妥昔單抗在晚期結直腸癌中的持久力

晚期轉移性結直腸癌（mCRC）的治療是臨床醫生關注的焦點。抗表皮生長因子受體（抗EGFR）單克隆抗體（西妥昔單抗或帕尼單抗）與化療聯合是RAS和BRAF野生型轉移性結直腸癌（mCRC）患者的一線治療選擇。但是mCRC患者的後線治療仍然是個難題，對於二線治療失敗的晚期結直腸癌患者，有效的治療選擇非常有限。

根據一項小型回顧性研究，對於之前接受過含西妥昔單抗治療方案的KRAS野生型mCRC患者，再次應用基於西妥昔單抗的治療方案進可能是有效的。那麼對於西妥昔單抗聯合伊立替康一線治療最初敏感、之後耐葯的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三線再次應用會產生積極療效嗎？

11月21日發表在《JAMA Oncology》上的一項研究前瞻性地評估了西妥昔單抗聯合伊立替康對於上述患者三線治療的效果，結果表明，在這項II期單臂臨床試驗中，21%的RAS和BRAF野生型轉移性結直腸癌患者在再次使用西妥昔單抗加伊立替康治療時產生積極的結果，而且只有RAS和BRAF野生型循環腫瘤DNA患者會獲益。這項結果為進一步評估抗表皮生長因子受體的臨床有效性奠定了基礎。

研究方法

CRICKET試驗是一個前瞻性，開放標籤，多中心的單臂2期試驗，2015年1月7日至2017年6月19日期間招募了28例RAS和BRAF野生型mCRC患者患者。基線時通過液體活檢收集循環腫瘤DNA（ctDNA）進行分析。

之前接受含伊立替康聯合西妥昔單抗一線治療方案時至少為部分緩解，一線治療後的無進展生存期至少為6個月，而且最後一次西妥昔單抗給葯後4周內出現進展；二線接受含奧沙利鉑和貝伐珠單抗治療；一線治療結束與三線治療開始的間隔時間至少4個月。

入組患者接受西妥昔單抗（500 mg/m2）聯合伊立替康（180 mg/m2），每兩周給葯一次。根據實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)判定總緩解率。次要終點包括無進展生存期和總生存期，ctDNA中的RAS突變狀態。

研究結果

該研究共入組28名患者（9名女性和19名男性；中位年齡為69歲[範圍為45-79歲]）。6名患者部分緩解（4名已證實），整體緩解率為21%（95% CI, 10%-40%）；9名患者疾病穩定，疾病控制率54%（95% CI, 36%-70%）。該研究達到了主要終點，因為緩解率的95% CI的下限大於5%。

疾病控制的中位持續時間為9.9周（95％CI，8.1-23.1周）（圖2B）。中位PFS為3.4個月（95％CI，1.9-3.8個月），中位OS為9.8個月（95％CI，5.2-13.10個月）

在25名可評估患者中，12名患者（48%）在再激發基線採集的ctDNA中發現了RAS突變。在已證實達到部分緩解的患者中，未發現RAS突變。

ctDNA為RAS野生型的患者與ctDNA為RAS突變的患者相比，無進展生存期明顯延長（中位無進展生存期 4.0 vs 1.9個月；風險比0.44；95% CI, 0.18-0.98；P=0.03）。

研究結論

該研究首次證實，經過一線含伊立替康和西妥昔單抗治療後獲得耐葯的RAS和BRAF野生型mCRC患者，三線再次應用西妥昔單抗和伊立替康的方案可能是有效的。評估ctDNA中的RAS突變狀態可能有助於選擇合適的患者。

小結

抗EGFR 再挑戰（re-challenge）策略具有充分的生物學合理性。一線西妥昔單抗聯合化療方案使腫瘤退縮主要減少的是西妥昔單抗敏感克隆，而西妥昔單抗耐葯克隆的增殖導致疾病進展，而此時二線化療則能夠殺傷佔優勢的西妥昔單抗耐葯克隆，之後的疾病進展是西妥昔單抗敏感克隆和耐葯克隆共同增殖，繼而三線及以上方案中使用化療加西妥昔單抗再挑戰策略能夠再次達到腫瘤退縮。

小型研究CRICKET研究證實，RAS/BRAF野生型mCRC患者一線西妥昔單抗+FOLFIRI/FOLFOXIRI方案治療、二線貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFOXIRI/XELOX方案之後，三線給與西妥昔單抗+伊立替康治療部分患者可能有效。腫瘤液體活檢技術的發展有助於篩選合適的患者，實現癌症的個性化治療，這無疑是一種可為患者「量身定做」的治療方案。

參考文獻：

Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan：A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial.JAMA Oncol. Published online November 21, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5080