三聯靶向療法可拯救結直腸癌患者，不用化療

多年來，轉移性結直腸癌（mCRC）的治療方法一直都是：化療+EGFR抑製劑西妥昔單抗。但事實顯示，這種治療方法對高達15%具有BRAF V600E突變的mCRC患者來說往往是無效的。

BRAF V600E突變是黑色素瘤的常見突變，這次卻在轉移性結直腸癌中也「華麗登場」，著實讓各位科學家大吃一驚！

研究學者們還發現攜帶這種突變的患者在接受傳統治療之後竟然產生了西妥昔單抗的耐藥性，抑製癌細胞生長變得無效。如何治療這類患者，成為了研究學者們需要再次攻克的難關。

休斯頓德克薩斯大學MD安德森癌症中心的醫學博士Scott Kopetz博士及其團隊開啟了「頭腦風暴」，他們猜想是不是可以將黑色素瘤的抑製劑借用過來抑製BRAF V600E突變，然後配合使用西妥昔單抗藥物對結直腸癌進行靶向治療呢？

於是，一項長達10年的沒有化療的靶向治療—BEACON CRC項目開啟了。這是世界上第一個也是唯一一個旨在測試mCRC和BRAF V600E突變患者BRAF/MEK聯合靶向治療的III期試驗。這是一項與全球200多個中心、機構合作的國際性研究。

BRAF和MEK都是對調節細胞生長具有重要作用的蛋白質分子。Encorafenib阻斷V600E突變的BRAF分子的信號傳導途徑，而Binimetinib通過MEK分子阻斷來自V600E-或V600K-突變的BRAF分子的信號傳導。因此，這兩種藥物不僅是黑色素瘤的「珍寶「藥物，也是用來抑製結腸癌中BRAF突變的上乘之選。

研究人員將665位BRAF V600E突變型mCRC患者隨機分配為三組，其中一組（n=224）接受Encorafenib，Binimetinib和Cetuxumab的三聯靶向療法，另一組（n=220）接受Encorafenib和西妥昔單抗的雙聯療法，而最後一組（n=221）接受伊立替康或亞葉酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）和西妥昔單抗的標準療法。

更長的生存和更好的反應

10年中，研究不斷推進，研究人員們將三聯體組與對照組進行比較的OS（總體生存率）和ORR（客觀緩解率）作為研究的主要終點。雙聯組與對照組的作業系統，以及PFS（無進展生存期），響應持續時間和安全性，作為次要終點，用以評估試驗效果。

終於，Scott Kopetz博士在近日舉行的2019年歐洲腫瘤內科學會世界胃腸癌大會上，向世界宣布這一試驗的三期臨床研究結果：三聯方案患者的中位OS為9個月，而對照組為5.4個月；分配雙聯體組合的患者達到8.4個月的中位OS，也顯著長於對照組；使用三聯療法的ORR為26％，遠遠高出標準療法的2％。

化療的替代品？

他興奮的說道，「通過這種三重靶向治療，可以有效的抑製BRAF V600E突變型mCRC患者的腫瘤生長情況。我們的研究結果也將為三聯靶向療法取代現有療法提供了令人信服的理由，也將重新定義晚期結直腸癌的護理標準。」

共同研究者、西班牙巴倫西亞大學INCLIVA研究所的Andres Cervantes教授也指出：「患者常常難以經受住化療所產生的毒副作用，我們能夠在不需要化療的情況下實現有效的藥物治療，這將對患者來說是一個非常好的消息。」

《國際結直腸癌肝轉移診療上海共識》解讀

結直腸癌肝轉移，曾是臨床非常棘手的難題。數據顯示，約有50%的結直腸癌患者會出現肝轉移，而這其中僅有20%的患者可以通過轉化治療獲得肝轉移手術機會。

但更多無法手術的轉移性腸癌患者該如何治療？這是一直以來困擾國內外專家的問題之一，特別是在結直腸癌在我國發病率和死亡率逐年上升的背景下。

利好的消息是，6月15日，《國際結直腸癌肝轉移診療上海共識》（簡稱「上海共識」）在第十五屆上海國際大腸癌高峰論壇上正式發布，這為結直腸癌肝轉移診療提供了有力的標準依據。

據悉，該上海共識歷經6輪修訂，匯聚29個國家的195位國內外專家的力量，耗時455天，鑄就了全球範圍內首個結直腸癌肝轉移專病診療標準。

「由復旦大學附屬中山醫院領銜專家制定的上海共識，將進一步規範治療患者，為結直腸癌預後療效帶來樂觀前景。」歐洲腫瘤外科學會前任主席波士頓教授如是評價。

對結直腸癌肝轉移進行全程管理

「以往沒有採取任何治療手段的肝轉移患者，中位生存期僅9.6個月。」中山醫院結直腸癌中心顧問秦新裕告訴《中國科學報》，此次上海共識的發布，目的就是為完善結直腸癌肝轉移專病診療體系，推廣疾病的全程管理模式，給全世界的患者提供更加合適的標準治療。

據了解，復旦大學附屬中山醫院是國內最早開展結直腸癌多學科（MDT）診療的部門之一，至今已為晚期結直腸癌患者完成了5000多人次的診治。並且，中山醫院結直腸癌MDT團隊擴大肝切除適應症，提出轉化治療新策略，倡導合理運用局部治療，使晚期結直腸癌患者的5年生存率大幅改善，所有肝轉移患者的5年總體生存率提高至31%，其中，無腫瘤狀態的肝轉移患者5年生存率接近50%，達到世界領先水準，贏得了國內外同行的肯定。

復旦大學附屬中山醫院結直腸外科主任許劍民教授給《中國科學報》帶來一組數據：通過對該院2002~2015年近萬例結直腸癌患者隨訪的結果顯示，5年生存率達77.1%，10年生存率達70.9%。Ⅰ期患者5年生存率為95.1%，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期（術後）患者5年生存率分別為87.6%、77.2%、46.1%。

其實，早在2008年，為了提高我國結直腸癌肝轉移的診斷和綜合治療水準，受原衛生部臨床重點學科項目資助，中山醫院結直腸外科就牽頭撰寫了《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》（以下簡稱《指南》），11年歷經4次更新，推廣至全國30餘個省市、100多家部門、數萬名患者，成為行業標杆。相關成果先後獲得2012年上海市科技進步獎一等獎、2015年國家科技進步獎二等獎等。

為了納入更多的力量完善結直腸癌肝轉移的專病診療體系，讓患者第一時間接受國際先進的診療方法，從疾病全程管理的成熟經驗中獲益，上海共識應運而生。

將預防性治療納入「共識」

「此次上海共識就是以《指南》為基礎，由中山醫院結直腸癌中心牽頭，在歐、美、日、韓等國際頂尖的結直腸腫瘤領域專家共同參與討論下，結合國外醫療領域的具體國情制定的。」中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉表示。

採訪中，記者了解到，「上海共識」強調結直腸癌肝轉移的綜合治療、規範治療，提倡疾病全程管理模式，注重融入肝轉移診療的最新技術和方法，還增加了一些新藥物和治療方案的建議，以期增加轉化治療失敗患者後續治療的選擇，旨在為全世界的患者提供更加合適的標準治療。

「這也擴大了我國在國際結直腸癌領域的影響力，使我國專家在結直腸癌肝轉移領域有了更多的話語權，造福國際廣大結直腸癌肝轉移患者。」樊嘉說。

值得一提的是，上海共識還首次將結直腸癌預防囊括其中。對此，波士頓表示，及早的篩查與乾預，對結直腸癌治療至關重要。此外，通過預防性治療也能精準降低肝轉移發生的概率。

在此次的上海共識中，已明確將MDT作為治療惡性腫瘤的有效手段，並將MDT診療模式加入結直腸癌診療總則，推薦有條件的部門儘可能將結直腸癌患者，尤其是轉移性結直腸癌患者納入MDT管理。對於結直腸癌肝轉移患者，除了需依靠MDT團隊高水準的診療能力，施行最先進的微創手術也至關重要。

截至今年4月底，許劍民領銜團隊已完成各類微創手術超過5200例，機器人手術2224例，位居全國首位。同時，中山醫院結直腸癌團隊還成立了上海市結直腸腫瘤微創工程技術研究中心和達文西手術培訓中心，先後發布了《機器人結直腸癌手術專家共識》《機器人結直腸手術操作指南》等，在技術研發、人才培訓、標準制定等方面多點開花，實現了「產學研」魔幻三傑。

據悉，上海國際大腸癌高峰論壇自2005年開始至今已成功舉辦15屆，吸引了大量歐美、日韓和我國港澳地區的相關領域頂級專家及超過9000名國內外學者到會交流。

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