BRAF突變轉移性結直腸癌：文獻和回顧（2）

作者：金克敏

來源：北京大學腫瘤醫院肝膽外一

本專題作者

2015年在BJC (Br J Cancer. 2015 Jun 9;112(12):1921-8) 發表了一項義大利的研究。義大利三大腫瘤中心：比薩（2005-2012年），帕多瓦（1995-2012年），烏迪內（2000-2012年）所有mCRC患者納入了研究中，共3024例患者。其中401例患者進行了根治性肝轉移灶切除術並且規律隨訪至少3年，但有41例患者因缺乏組織未進行基因檢測，剩餘的360例患者中排除不可評估基因狀況（2例）、腫瘤組織不夠（43例）及原發灶與轉移灶不一致（6例）者，最後309例患者納入本研究。主要研究終點是RFS。

309例患者中12例（4%）為BRAF V600E突變，160例（52%）為RAS突變，137例（44%）為RAS/BRAF野生型；三組患者的mRFS分別為5.7個月，11.0個月和14.4個月，差異有統計學意義（p=0.043）。

多因素分析發現：BRAF突變組比RAS/BRAF野生組（HR=2.31,p=0.029）及RAS突變組（HR=2.06，p=0.044）有更高的複發風險；OS方面也有類似的結果。單因素分析發現RAS突變組比RAS/BRAF野生組有更高的死亡風險（HR=1.47,p=0.025），但是多因素分析發現兩組之間的差異並無統計學意義。

作者認為，BRAF突變的mCRC患者即使進行了根治性肝轉移灶切除，其mRFS也很短，並且有更高的複發及死亡風險；因此對於mCRC患者進行根治性肝轉移灶切除前進行BRAF基因檢測是非常必要的。而RAS突變作為預後的標誌物尚有待證實。

2017年Oncologist雜誌發表了Mayo Clinic的治療經驗（23:128-134）。從2008年7月1日起至2016年1月4日，共52例BRAF V600E突變mCRC患者納入該研究。通過NGS檢測BRAF 11及15外顯子，HRAS 2及3外顯子，KRAS 2、3及4外顯子，NRAS 2、3及4外顯子；其中KRAS檢測12、13、61、117及146密碼子，NRAS檢測12、13、61及146外顯子，HRAS檢測12、13及61外顯子，BRAF檢測594、596及600外顯子。MSI檢測通過免疫組化檢測MLH1、MSH2、MSH6及PMS2，或通過DNA檢測微衛星標誌（兩個或以上位點出現微衛星不穩定定義為MSI-H）。這52例患者中位年齡為65歲，61%患者為女性，ECOG評分≤1分，71%為右半結腸（從盲腸到橫結腸），28%患者轉移灶局限於肝臟（LLD）。一線治療中，僅有4例（7%）患者接受了FOLFOXIRI+BEV方案化療（原因包括：TRIBE研究發表於2014年10月，本研究開始於2008年7月；年齡；既往殘留周圍神經毒性；BRAF狀態不明確時；既往使用包括奧沙利鉑的方案出現進展），81%患者接受了兩葯化療（包括氟尿嘧啶及奧沙利鉑）+BEV方案化療。

52例患者的mOS是25個月，mPFS是9.3個月。中位隨訪18.3個月，21例患者接受了轉移灶切除術，其mOS明顯長於未切除組（29.1個月vs 22.7個月，p=0.01），其mPFS也明顯長於未切除組（13.6個月vs 6.2個月，p=0.03）。

多因素分析發現轉移灶切除是BRAF V600E突變患者生存延長的獨立影響因素（p=0.02），而MSI-H和抗EGFR治療均不是影響患者預後的的獨立危險因素。

轉移灶切除術後的mDFS是9.7個月，末次隨訪時仍有2例患者無病生存，其中1例無病生存28.9個月。作者結論：經過病例選擇，對BRAF V600E突變的患者給予包括手術切除在內的多學科治療可延長患者生存。

——小結——

根據既往文獻我們發現，BRAF突變mCRC患者出現LLD（局限肝臟轉移）的可能性較低（28%-41%），更易出現腹膜種植轉移，生物學行為較差。BRAF突變的mCRC患者接受手術切除後中位RFS及OS均明顯短於BRAF野生組。但是，獲得手術根治切除的BRAF突變mCRC患者的生存期仍明顯長於非手術治療者，因此，對於部分合適的BRAF突變患者，包括手術切除在內的多學科治療也可以延長患者生存。