晚期腸癌能否活得更長久，請落實一下BRAF基因檢測！

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編者按

在過去幾十年，腫瘤靶向治療領域發生了翻天覆地的變化，特別是肺癌和黑色素瘤。但是，結直腸癌進展緩慢，BRAF基因作為結直腸癌常見的明星靶點，成為了研究的熱點。

今天，Vicki想要帶大家了解一下結直腸癌患者檢測出BRAF基因突變到底好不好？有哪些治療進展或者是有希望的突破，腸癌患者能從哪些治療中獲益。

BRAF基因在所有腫瘤中的突變率在7%左右，但是不同癌症之間差別很大。黑色素瘤BRAF突變率接近50%，而結直腸癌為10-25%。

雖然結直腸癌中發生比例不及黑色素瘤，但是這類人群不經精準系統的治療，預後極差，生存期不堪想像。

BRAF基因突變的前世今生

2002年，《Nature》雜誌首次闡述了癌基因BRAF突變，研究者發現66%的黑色素瘤細胞系記憶體在BRAF激酶結構域異常。截至目前，已經發現了超過100種BRAF基因突變，最常見的是V600E突變：BRAF基因外顯子15的第1799位核苷酸T突變為A，導致其編碼的纈氨酸被谷氨酸取代。

BRAF是RAF三個亞型之一，是促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路的組分之一，MAPK/ERK途徑主要由RAS→RAF→MEK→ERK等蛋白激酶組成，通過依次催化下級蛋白激酶發生磷酸化而激活整個信號通路，活化的ERK可以通過影響細胞周期MITF等因子促使細胞生長過度，導致正常細胞向腫瘤細胞轉化。

BRAF突變患者，預後如何？

BRAF突變種類眾多，但臨床上針對結直腸癌的主要檢測目標還是V600E突變。因為V600E突變是BRAF最常見的突變，是預後不良的關鍵因素。

在預後方面，無論是早期還是晚期轉移結直腸癌，BRAF突變狀態都是較強的生存預測因素。

術後輔助治療後，BRAF突變型結直腸癌的無病生存期更短，複發後的總生存期更差。

BRAF突變型患者的總生存劣於野生型患者。當根據微衛星不穩定分層後，這種差異更加明顯。

對於肝臟寡轉移，在轉移灶根治性切除後，與野生型患者相比，BRAF突變型的無複發生存時間＜6個月，且總生存較差。若肝轉移無法切除則預後更差。從整體來看，標準細胞毒化療後，BRAF突變CRC患者的中位生存期只有野生型患者的1/2-1/3。

BRAF突變狀態也可作為EGFR抑製劑治療的預測指標，突變型患者治療反應較差。

哪些患者更易發生BRAF基因突變？

與無突變的結直腸癌相比，BRAF突變型結直腸癌患者有如下特點：

• 年齡偏大
• 女性居多
• 微衛星不穩定可能性大
• 組織級別高
• 淋巴結轉移率和局部晚期發生率高
• 原發灶多位於近端結腸（右半），容易較早出現腹膜和遠處淋巴結轉移

對於有以上特徵的結直腸癌患者，在藥物治療前，一定要進行BRAF基因檢測，獲得精準的治療藥物才能更好地改善預後，獲得長期生存的機會。

BRAF突變腸癌患者，如何治療？

BRAF突變是晚期腸癌EGFR單抗的療效預測指標！

2019NCCN指南第一次將BRAF狀態作為EGFR單抗的一個療效預測指標來使用，目前，BRAF突變是一個已達成共識的預後預測指標。之前，NCCN都認為BRAF突變是一個預後因素，而不能根據BRAF突變來判斷是否使用EGFR單抗。因為在BRAF突變的患者中使用EGFR單抗還是能夠帶來一些獲益的，只是以往的研究認為獲益比較小。

2019年V1版NCCN指南更新，一線EGFR單抗的使用條件限制就從以前的「左半RAS野生型」更新為「左半RAS/BRAF雙野生型」。究其原因，主要是越來越多的數據表明BRAF突變的患者單獨使用EGFR單抗，獲益甚微。因此，對於BRAF基因突變的患者，不建議單獨使用抗EGFR治療，比如西妥昔單抗和帕尼單抗。

對於BRAF突變型晚期腸癌後線治療全面精準化，研究發現BRAF抑製劑聯合EGFR單抗是核心手段，如BRAF抑製劑+EGFR單抗或BRAF抑製劑+MEK抑製劑+EGFR單抗的治療。

BRAF突變腸癌一線治療

首先，由於BRAF突變的患者預後非常差，一線治療目前最標準的經典治療還是化療聯合貝伐單抗（FOLFOXIRI+BEV），三葯化療再聯合貝伐單抗的治療獲益更大；如果患者不能承受三葯化療，就用兩葯化療聯合貝伐單抗（FOLFORI/FOLFOX/CAPOX+BEV）。所以，BRAF突變晚期腸癌一線治療還是標準化療聯合貝伐單抗，這樣能夠讓患者生存獲益最大化。

化療方案

• FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）
• FOLFIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康）
• CapeOx（卡培他濱、奧沙利鉑）
• FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑）

BRAF突變腸癌二、三線治療

NCCN指南推薦使用以BRAF抑製劑聯合EGFR單抗為核心的精準治療模式，共分兩類：BRAF抑製劑+EGFR單抗，或BRAF抑製劑+MEK抑製劑+EGFR單抗。

BRAF抑製劑有：達拉非尼、Encorafenib (康奈非尼)、威莫菲尼（Vemurafenib）

MEK抑製劑有：曲美替尼、binimetinib (貝美替尼)、考比替尼（Cobimetinib ）

EGFR單抗有：帕尼單抗、西妥昔單抗

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組合一

維莫非尼+伊立替康+西妥昔單抗

第一類精準治療模式的代表就是VIC方案，即維莫非尼+伊立替康+西妥昔單抗，SWOG S1406這個研究證實BRAF突變型患者標準治療失敗後，在伊立替康+西妥昔單抗基礎上聯合BRAF抑製劑維羅非尼能夠取得比較好的療效。

分析其治療原理，抗EGFR治療應該仍是基礎，聯合BRAF抑製劑，BRAF靶點阻斷後還要再回到源頭，從上遊源頭上再來阻斷EGFR通道，所以VIC方案才取得了成功。

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組合二

康奈非尼+貝美替尼+西妥昔單抗

研究發現，如果伴有同時阻斷更下遊的MEK通路可能效果更好，這就是第二類精準治療模式：BRAF抑製劑+Mek抑製劑+EGFR單抗，該類治療模式是基於BEACON等研究取得的針對三靶點（EGFR/BRAF/MEK）聯合用藥的成功結果。 在該研究中，三聯療法中生存期獲益為9.0個月，而標準治療組為5.4個月，降低死亡風險48％。

該三葯聯合已經被納入NCCN指南，對BRAF V600E突變轉移性結直腸癌一系列前線治療失敗之後，三聯療法已被列為2A類治療推薦，且FDA曾授予該三聯方案為治療BRAF患者的突破性治療方案。目前正在進行的II期ANCHOR-CRC研究（NCT03693170）正在研究三聯療法作為轉移性BRAF V600E突變型腸癌患者一線治療的效果。

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組合三

達拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗

然而，遺憾的是目前BRAF抑製劑達拉非尼和Encorafenib，以及MEK抑製劑曲美替尼和binimetinib均還沒有在國內上市，而在美國FDA獲批的適應症是BRAF突變型黑色素瘤。在不久的將來，這些葯都會在結直腸癌獲得批準，並且進入中國。

全球腫瘤醫生網就曾接到過晚期結直腸癌患者的反饋，患者通過香港渠道自費購買達拉非尼和曲美替尼，然後再聯合西妥昔單抗，治療效果非常好，生活質量得到改善，大大延長生存期。

貼心提醒

癌症精準醫學的發展已經改變的現在的結直腸癌患者的治療理念及模式，未來會有更多的靶向治療方案被開發出來，我們要相信基因檢測在癌症精準治療領域做出的貢獻，找到突變的靶點，精準打靶，副作用效，獲益大，生存期才能得以延長！

Vicki介紹的這些用藥指導建議您記住了嗎？不明白的可以留言，或者隨時撥打全球腫瘤醫生網用藥方案評估及權威基因檢測機構諮詢電話：400-626-9916。