每日最新頭條.有趣資訊

Cancer Cell | 非遺傳因素對腫瘤治療獲得性耐葯的重要影響

撰文 | 秋楓

責編 | 兮

在轉移性結直腸癌病人中,靶向EGFR的抗體能夠有效地減緩一部分病人的腫瘤發展。但是基因KRAS或者NRAS的第12、13、59、61、117和146位氨基酸發生的突變能夠使病人產生原發性耐葯。因此,EGFR的抗體在治療結直腸癌病人時往往僅針對於這兩個基因在這些位點野生型的病人使用【1,2】。不過,在治療過程中,許多病人並沒有從EGFR抗體的治療中獲益,表明除了原發性耐葯機制之外,還有其他的耐葯機制存在。最近的一項基於結直腸癌病人的轉錄組分析顯示,短暫擴增(transit amplifying, TA)亞型和cetuximabCET,EGFR單克隆抗體)的敏感性相關,表明非遺傳性的分子特徵同樣能夠影響EGFR抗體的敏感性【3】

2019年7月8日,來自英國癌症研究院的Marco Gerlinger課題組,在Cancer Cell雜誌以Genomic and Transcriptomic Determinants of Therapy Resistance and Immune Landscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer為題,對EGFR抗體治療結直腸癌的耐藥性,以及EGFR抗體治療導致的免疫系統變化進行了研究。

研究人員以45例結直腸癌病人為研究對象,其中40例病人進行了單因素CET治療,在這40例病人中,有35個病人成功進行了基準活檢(CET處理之前)測序,其結果用於之後的研究。在這35例病人中,有20例表現出結腸癌初級進展,而剩下的15例則從治療中獲得了持久的效果。之後,研究人員對結直腸癌這種進行性疾病(progressive disease, PD)的活檢做了RNA-seq測序,用於之後的研究分析。

研究人員首先從20例在CET治療中仍舊獲得初級進展的結直腸癌病人的基準活檢樣品中,檢測到了對CET具有原發性耐葯的遺傳因素。BRAF V600E、BRAF D594F、KRAS L19F、KRAS A18D、KRAS G12D、KRAS amp、ERBB2 amp等遺傳因素的改變都能導致原發性耐葯的產生。另外,NF1基因的失活也能在結直腸癌中產生CET的耐藥性。另外,對基準活檢樣品的RNA-seq數據分析顯示,結直腸癌中TA(transit amplifying)亞型和共有分子亞型(consensus molecular subtype, CMS)2非常類似,TA/CMS2亞型能夠作為CET處理獲益的非遺傳因素預測因子。

研究人員接下來對CET處理結直腸癌病人的獲得性耐葯(acquired resistance, AR)進行了分析。從14例CET處理後仍然發生進展的結直腸癌病人的活檢數據中分析發現,僅有一例病人出現了KRAS突變(G12C),這個病例還伴隨有EGFR突變(G322S),這個突變之前並沒有報導。另外,還有一例病人出現KRAS擴增和伴隨的EGFR突變(D278N),這個突變並不影響CET的結合表位。除此之外,在這些病例中並未發現其他RAS、EGFR、BRAF或者ERK突變或者基因的擴增。而通過更深層次的測序分析,在這14例病例中並沒有找到相應的遺傳因素以驅動病例產生獲得性耐葯。

接下來,研究人員對9例CET處理後仍舊獲得進展的結直腸癌病人循環腫瘤DNA(ctDNA)進行了分析。分析發現,9例病人中有7例病人表現出了RAS、BRAF或者EGFR等能產生耐藥性的基因突變,但仍舊有病人沒有產生這些基因突變,表明存在非遺傳因素能促進結直腸癌病人產生獲得性耐葯。

為了探究產生獲得性耐葯的非遺傳因素,研究人員對轉錄組亞型進行了分析。結果顯示,在沒有遺傳因素異常的病人中,獲得性耐葯的產生和轉錄組亞型由CMS2/TA向CMS4/SL的轉變相關。在CMS4/SL亞型的病人中,TGF-β1和TGF-β2的表達特異性升高,進而導致EMT(epithelial-to-mesenchymal)等現象的產生。另外,CMS4亞型結直腸癌細胞和癌症相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)共同富集,後者是TGF-β和有絲分裂生長因子(growth factors, GFs)的主要來源。CMS2向CMS4亞型的轉變過程引起許多生長因子的高表達,促進了結直腸癌獲得性耐葯的產生。

最後,研究人員對結直腸癌的免疫系統進行了檢測。分析發現,CET處理導致細胞溶解活性(cytolytic activity, CYT)在CMS2向CMS4轉變過程中大量增加。CET還導致適應性免疫系統中一些識別腫瘤細胞的免疫細胞得到富集,Th1和CD8+ T細胞浸潤增加,另外,T細胞相關的炎症反應也相應增加,免疫檢查點蛋白如LAG3、PL-L1、TIM3以及GITR等的表達量都相應增加。

綜上,本研究表明,結直腸癌病人中對EGFR抗體治療,遺傳因素主要影響了其原發性耐葯,而非遺傳因素對獲得性耐葯有重要影響,這對於不同癌症病人的靶向治療具有非常重要的指導意義。

原文鏈接:

參考文獻

1 Allegra, C.J., Rumble, R.B., Hamilton, S.R., Mangu, P.B., Roach, N., Hantel, A., and Schilsky, R.L. (2016). Extended RAS gene mutation testing in metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update 2015. J. Clin. Oncol. 34, 179–185.

2 Amado, R.G., Wolf, M., Peeters, M., Van Cutsem, E., Siena, S., Freeman, D.J., Juan, T., Sikorski, R., Suggs, S., Radinsky, R., et al. (2008). Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 26, 1626–1634.

3 Sadanandam, A., Lyssiotis, C.A., Homicsko, K., Collisson, E.A., Gibb, W.J., Wullschleger, S., Ostos, L.C., Lannon, W.A., Grotzinger, C., Del Rio, M., et al. (2013). A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy. Nat. Med. 19, 619–625.


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團