最新！肝癌多葯與耐葯機制研究進展(一)

編輯丨圖騰研究所腫瘤專家W丨tuteng013

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，全世界 每年約有50萬例新發患者，其中50％發生在我國，並呈逐年上升趨勢。肝癌具有多血管、惡性程度高、 生長速度快、轉移範圍廣和複發率高等特點，臨床治 療效果不理想。

治療原發性肝癌以手術切除為首選方法，但術後複發率較高，而且大多數病人就診時已喪 失手術機會，只能進行輔助性綜合治療。化療是中晚期肝癌綜合治療的重要手段，但由於肝癌化療多葯 耐葯（multidrug resistance，MDR）現象，嚴重阻礙了化療的效果，因此，研究引起肝癌MDR的相關因素、作用機制並逆轉MDR，提高肝癌化療效果成為 亟待解決的問題之一。

腫瘤MDR相關機制 腫瘤MDR是指在腫瘤化療中細胞對於一種化療 藥物產生耐受後，同時對其他同一或非同一類型的化療藥物也產生耐葯。據統計，90％以上的腫瘤患者化療失敗的原因都不同程度地與MDR有關

MDR的產生機制尚未闡明,目前認為腫瘤化療MDR的主要分子生物學機制如下：

（1）跨膜轉運蛋白將化療藥物從腫瘤細胞中泵 出，從而減少藥物在細胞中聚集。這類蛋白主要包括 P-糖蛋白（p-glycoprotein，P-gp）、MDR相關蛋白 （multidrug resistance protein，MRP）以及乳腺癌耐葯相關蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP） 等。P-gp是一類由mdrl基因編碼的跨膜糖蛋白，可 將細胞內多種抗腫瘤藥物泵出細胞外，使細胞內藥量 低而無法有效殺滅腫瘤細胞。它還可促使藥物在細胞 內再分布，積聚於與藥物作用無關的細胞器內，進一步降低作用於靶點部位的藥物濃度，導致耐葯。

（2）細胞內酶系統發生改變。還原型谷胱苷肽 （reduced glutathione hormone，GSH）和谷胱苷肽巰 基轉移酶（glutathione S-transferase，GST）的活化， DNA拓撲異構酶（Topoisomerase，TOPO）和蛋白激 酶C（Protein Kinase C，PKC）的活性降低，都可能 參與腫瘤細胞多葯耐葯的發生。

（3）MAPK信號轉導系統的激活。絲裂原 活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）是哺乳動物細胞內廣泛存在的一類絲氨酸／ 蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號轉導通路是介導細胞外 刺激到細胞內反應的重要信號轉導系統，調節著細胞 的增殖、分化、凋亡和細胞間相互作用。資料顯示， MAPK通路在腫瘤化療耐葯中發揮著重要的作用， 抗腫瘤藥物能夠引起MAPK信號轉導系統的激活及 MDR的產生。

（4）控制凋亡的基因和蛋白的改變。 多數化療 藥物通過誘導腫瘤細胞凋亡來殺滅腫瘤細胞，細胞凋 亡是一種由基因控制的細胞程式化死亡過程，腫瘤細 胞MDR的產生也是抵抗和逃逸凋亡。隨著人們對腫 瘤耐葯研究認識的深入，更多的基因被發現與腫瘤耐 葯密切相關。細胞凋亡有關因子及基因：NF-κB、 bcl-2、c-Jun、p53、erbB2/neu、c-myc等都參與腫 瘤細胞的耐葯。

（5）腫瘤微環境的改變。大量和長時間的炎症 刺激和纖維化形成促進了肝硬化和肝癌的形成和發 展，其中基質成分與癌細胞和信號通路間的相互作 用，造成肝癌耐葯的重要原因之一。乏氧誘導因子1 （hypoxia inducible factor 1，HIF-1），HIF由α亞基 和β亞基組成，屬於Bhlh-PAS超家族。其中α亞基 包括HIF-1α、 HIF-2α、 HIF-3α。由於誘導機制 的不同，每一個亞基表達不同形式，與HIF-β結合 後發揮不同的靶基因調控作用，以其為核心，與其上 下遊基因及產物形成一個複雜的調控網路，通過HIF 調控基因表達，促進血管形成、紅細胞生成、糖代謝 以及調節細胞凋亡、細胞周期等途徑，使細胞適應乏 氧微環境。許多腫瘤細胞處於嚴重的缺氧微環境中， 這是腫瘤預後差，易產生放療、化療耐受性的重要原因之一

研究發現：肝癌生長的微環境可通 過核轉錄因子HIF-1α在轉錄水準調控多葯耐葯相關 基因的表達，從而誘導肝癌多葯耐葯表型的形成， HIF-1α的表達上調是微環境誘導肝癌多葯耐葯形成 的中心環節

編輯丨圖騰研究所腫瘤專家W丨tuteng013