盧特康木犀草素增強宮頸癌HeLa細胞的凋亡

盧特康的主要成份木犀草素（一種天然存在的類黃酮）在各種惡性腫瘤細胞中誘導凋亡。然而，關於負責這種活動的基本分子機制很少是已知的。在本報告中，我們揭示了木犀草素誘導凋亡發生的新機制，並表明木犀草素激活DR5基因表達通過p53獨立調節和誘導凋亡通過死亡受體5（DR5）上調。木犀草素以劑量和時間依賴性方式顯著增加DR5 mRNA和蛋白，並在人宮頸癌HeLa細胞中激活DR5啟動子。

隨著DR5表達的誘導，木犀草素誘導Bcl-2相互作用域（Bid）的裂解和caspase-8，-10，-9和-3的活化。此外，用siRNA抑製DR5表達有效地減少了木犀草素誘導的半胱天冬酶活化和凋亡。人重組DR5 / Fc也抑製木犀草素誘導的凋亡。另一方面，木犀草素在正常人外周血單核細胞（PBMC）中既不誘導DR5蛋白表達也不誘導凋亡。這些結果表明，木犀草素誘導的DR5在木犀草素誘導的凋亡中起作用。因此，我們假設DR5的特異性配體，腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）和木犀草素的組合更強烈地增強腫瘤細胞的凋亡。 TRAIL在體外和體內選擇性誘導癌細胞中的細胞凋亡，對正常細胞具有很小或沒有毒性，並且是癌症治療學中最有希望的候選物之一。

然而，一些腫瘤細胞對TRAIL誘導的凋亡有抗性。在這裡，我們顯示木犀草素與外源可溶性重組人類TRAIL協同誘導細胞凋亡以不依賴p53的方式在HeLa細胞，但不是在正常人類PBMC。黃體素和TRAIL的組合使用誘導Bid的裂解和半胱天冬酶-8的活化。此外，人重組DR5 / Fc嵌合體蛋白，半胱天冬酶抑製劑和DR5siRNA有效地減少了與木犀草素和TRAIL共同處理誘導的凋亡。這些結果提高了這種與木犀草素和TRAIL的聯合治療可能是有希望的新的癌症治療的可能性，甚至在具有突變體p53的腫瘤細胞中。