腫瘤代謝 這些最新研究值得你關注

代謝組學的研究對象是內源性代謝物質(中間或代謝終產物)，通過分析這些代謝物質在體液及組織內的變化規律，可以從生物整體分析基因表達，蛋白質調節等內外因素對機體狀態的影響，機體內任何生理、病理或其他因素的變化都會影響代謝物的濃度或使代謝流發生改變，因此代謝組學技術能更真實地反映機體的實際情況。在近一個世紀前，科學家們發現了腫瘤代謝改變的特徵，過去的十幾年中腫瘤代謝研究成為令人矚目的新領域。這篇文章對近期腫瘤代謝研究做了總結，希望能對大家有所幫助。

研究揭示揭示腫瘤氨代謝異常的分子機制及功能

研究者發現，腫瘤抑製因子p53調控著腫瘤細胞內介導氨代謝的尿素循環。p53缺失或突變的腫瘤細胞或小鼠體內表現出高水準的尿素循環代謝酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表達和氨基酸的合成。體內、體外的數據表明，p53對尿素循環的抑製導致了氨的積累和腫瘤生長的抑製，且氨的累積可反饋激活p53。值得一提的是，尿素循環的代謝酶的表達和功能具有組織依賴的特性，而p53選擇調控了該循環途徑中一半以上的反應步驟，這表明，對於氨代謝的調控可能是p53影響腫瘤發生發展的一個重要的分子機制。

進一步研究發現，多胺合成途徑中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase,鳥氨酸脫羧酶）的活性與p53的表達，尿素循環的活性，以及氨積累呈顯著負相關。p53抑製尿素循環代謝途徑導致的氨累積，可直接下調ODC的mRNA翻譯，進而導致細胞內總體ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，減慢腫瘤細胞的增殖。

這首次將p53與氨代謝直接聯繫起來，並揭示了氨的過度積累可以被ODC的蛋白翻譯過程所「感知」，具有調控多胺合成，從而影響腫瘤細胞增殖的生物學功能。

微環境外泌體lncRNA調控腫瘤代謝重編程

中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授作為通訊作者發表的一項研究揭示了巨噬細胞分泌外泌體所包裹的lncRNA，可作為細胞間信號傳導分子調控腫瘤細胞的代謝重編程。

研究者首先通過乳腺癌組織連續切片免疫組化染色，發現在腫瘤中心的缺氧地帶腫瘤細胞具有顯著的有氧糖酵解現象。不僅如此，在腫瘤的邊緣氧供充分的位置，腫瘤細胞仍可能表現出顯著的有氧糖酵解狀態，而糖酵解的存在與腫瘤細胞的凋亡水準呈顯著負相關。而且，在腫瘤邊緣有氧糖酵解顯著的腫瘤細胞周圍往往伴隨著大量巨噬細胞的浸潤，表明腫瘤間質中的巨噬細胞與惡性腫瘤細胞常氧狀態下的有氧糖酵解存在明顯的相關性。體外實驗顯示，從乳腺癌組織中分離得到的巨噬細胞，在與乳腺癌細胞共培養後能夠顯著提高乳腺癌細胞的有氧糖酵解水準，並增強乳腺癌細胞抵抗化療藥物殺傷及失巢凋亡的能力。

進一步研究發現，巨噬細胞來源的外泌體包裹著巨噬細胞所特有的長非編碼RNA HISLA (HIF-1α Stabilizing Long Noncoding RNA) 被腫瘤細胞攝取後，可以將HISLA釋放入腫瘤細胞中，通過抑製調控有氧糖酵解的關鍵轉錄因子HIF-1a與其羥化酶PHD2的結合來抑製HIF-1a的降解，從而維持腫瘤細胞有氧狀態在HIF-1a信號的持續激活。同時，處於顯著有氧糖酵解狀態的腫瘤細胞可分泌大量的乳酸分子，乳酸作用於巨噬細胞可顯著上調巨噬細胞中HISLA的表達，從而維持巨噬細胞來源的外泌體中HISLA的高豐度裝載。

支鏈氨基酸的分解代謝缺陷促進腫瘤的發生發展

一項研究發現，肝癌細胞內支鏈氨基酸分解代謝的缺陷會造成支鏈氨基酸累積，從而增強雷帕黴素靶蛋白複合物-1（mTORC1） 的活性並促進腫瘤的發生發展。

研究人員使用代謝組學等方法，對肝細胞肝癌病人的癌組織樣本及對應的臨近區域未癌變肝臟組織樣本進行分析，發現在肝細胞肝癌中支鏈氨基酸(BCAA)的分解代謝存在著顯著的異常。參與支鏈氨基酸分解代謝關鍵途徑的支鏈α-酮酸脫氫酶(BCKDH)複合物、醯基輔酶A脫氫酶(ACAD)的酶活性均顯著降低，支鏈氨基酸分解酶的表達異常使支鏈氨基酸無法正常被分解，從而在腫瘤細胞中積累，並進一步影響病人的預後。

研究人員接著採用二乙基亞硝胺(DEN)誘導肝細胞肝癌的大鼠模型，驗證了肝臟再生過程中未出現支鏈氨基酸含量過度積累的情況。這表明，BCAA分解代謝紊亂是腫瘤細胞的「特權」。進一步對人肝細胞肝癌及鼠肝細胞肝癌樣品進行分析，結果顯示BCAA的供給及其分解代謝能調節mTORC1的活性和腫瘤細胞的增殖，這表明腫瘤細胞中BCAA代謝異常有助於激活mTORC1活性。

研究者通過改變小鼠的飲食供給類型進行了一系列實驗，結果發現，增強BCAA的分解代謝或者控制BCAA的攝入，可以有效抑製腫瘤的生長。

代謝組學揭示結直腸癌與腸道菌群的關係

日本東京工業大學Takuji Yamada科研團隊對大隊列結直腸癌（CRC）樣本進行了糞便宏基因組和代謝組學研究，獲得了不同階段CRC特異性表型的微生物和代謝標誌物。

本次研究對象為將有遺傳性或疑似遺傳性疾病的個體排除後，根據腸鏡檢查結果分成9組的不同階段CRC病例：正常；少量息肉；多發性息肉樣腺瘤伴低度異型增生（MP）；粘膜內癌（S0）；CRC I期；CRC II期；CRC III期；CRC IV期；正常，有結直腸手術史（HS）。研究獲得了兩種不同的的微生物組升高模式，且重點關注Atopobium parvulum和Actinomyces odontolyticus只在MP和/或S0階段顯著升高的第二種模式，因為可能是腸道菌群狀態的改變使得個體易患CRC。Atopobium parvulum已被證明是產硫化氫菌的網路樞紐，但需要進一步的研究來闡明這些細菌促成腫瘤發生的確切機制。在MP階段，脫氧膽酸鹽（DCA）顯著升高，此前的研究表明，DCA會導致DNA損傷和突變升高。動物研究發現，膽汁酸會導致腸道中腫瘤發生率升高。B.wadsworthia是本研究中唯一與DCA顯著相關的物種，其生長受膽汁的刺激。研究顯示B.wadsworthia會引起炎症，但未見B.wadsworthia與癌症發生相關的報導。本研究獲得了S0階段的宏基因組學和代謝組學標誌物，並且從CRC發展的早期階段就發現了宏基因組組和代謝組的變化，這具有病原學和診斷意義。雖然尚不清楚這些腸道菌群和代謝物是否直接導致腫瘤發生，但腸道菌群的結構性變化可能導致致癌微環境的變化。

代謝組學發現腫瘤起始細胞的「阿克琉斯之踵」

腫瘤起始細胞(tumor-initiating cells, TICs) 是腫瘤啟動的「源頭」，如果能定向清除腫瘤裡TICs，或許會幫助我們從源頭上殺死癌細胞。

近日，Nature medicine刊登了一篇名為 Methionine is a metabolic dependency of tumor-initiating cells的文章，研究者藉助代謝組學和同位素示蹤的分析方法，揭示了TICs具有高度激活的甲硫氨酸循環 (Methionine cycle) 的代謝特徵，並且對於外源的methionine具有很強的依賴性。他們發現，用小分子抑製劑阻斷甲硫氨酸循環的代謝過程，可有效降低甲基化供體SAM的水準，降低組蛋白甲基化水準，進而使TICs喪失成瘤的潛能。這為腫瘤靶向治療開發出了新的乾預靶點，並且前期的小分子抑製劑也取得了非常好的效果，未來有希望在臨床上進行應用。

研究揭示腫瘤代謝抑製劑的個性化治療

6月份，Nature Communications上發表的題為「Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer」的文章中，研究者以非小細胞肺癌重要的分子分型EGFR突變和FGFR擴增為例，從受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）入手， 運用多種穩定同位素標記的代謝組學和轉錄組學技術闡明了不同RTK驅動腫瘤的代謝依賴性及其轉錄調控的分子機制，系統證實了EGFR突變和FGFR擴增驅動腫瘤的代謝弱點。其中，EGFR突變腫瘤高度依賴絲氨酸合成通路，而FGFR擴增腫瘤依賴乳酸合成。

研究還利用人源腫瘤組織來源移植瘤PDX模型，證實了EGFR突變和FGFR擴增作為絲氨酸代謝和乳酸合成抑製劑敏感標誌物的可行性，為同類代謝抑製劑的個性化治療提供了重要信息，為代謝抑製劑敏感群體研究提供了新的思路。

1.p53 regulation of ammo年 metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis.

2.Extracellular Vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing LncRNA from Tumour-associated Macrophages Regulates Aerobic Glycolysis of Breast Cancer Cells.

3.Loss of BCAA Catabolism during Carcinogenesis Enhances mTORC1 Activity and Promotes Tumor Development and Progression.

4.Metagenomic and metabolomic analyses reveal distinct stage-specific phenotypes of the gut microbiota in colorectal cancer.

5.https://doi.org/10.1038/s41591-019-0423-5.

6.Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer