實驗性藥物可以治療「不可挽回的」癌症

許多癌症難以治療，因為它們共享一種非常難以靶向的錯誤細胞信號傳導途徑。一項處於人體試驗邊緣的新實驗藥物能否成為急需的突破？

細胞信號傳導途徑稱為RAS / MAPK，它影響許多細胞功能，包括生長，分裂和死亡。所有癌症病例中約有一半- 在一系列不同組織中 - 在這一途徑中存在缺陷。

現在，加利福尼亞大學舊金山分校（UCSF）和位於加利福尼亞州雷德伍德市的Revolution Medicines的研究人員已經確定了一種針對RAS / MAPK途徑的新方法，該途徑也稱為MAPK / ERK途徑。

在一篇現已發表在「 自然細胞生物學 」雜誌上的研究論文中，他們描述了一種實驗藥物如何有效地「解耦」通路到達細胞的生長信號。

這種化合物，他們稱之為RMC-4550，顯著減緩了胰腺癌，肺癌，皮膚癌和結腸癌以及在小鼠中生長的人肺腫瘤的實驗室細胞系中的癌症進展。

高級研究作者，加州大學舊金山分校衛生學臨床腫瘤學家Trever G. Bivona博士說，「RAS / MAPK」是最重要的癌症信號傳導途徑之一，但到目前為止，針對該途徑開發靶向藥物的大多數嘗試已經結束。失敗。」

他指出，事實上，尋找針對該途徑的藥物已經證明是如此具有挑戰性，以至於一些科學家將其比作對癌症治療的「聖杯」的追求。

癌症和細胞信號傳導

當細胞異常生長並形成稱為腫瘤的腫塊時，就會出現癌症。腫瘤可能停留在它開始的地方 - 也就是說，保持「原位」 - 或者它可以成為侵入性的並且生長成鄰近的器官和組織。

細胞也可以脫離原發腫瘤，通過血液和淋巴管遷移，並在身體的其他部位建立繼發性腫瘤。這個過程稱為轉移。轉移性腫瘤細胞具有原發性腫瘤的特徵。

隨著腫瘤的生長，它們會破壞健康的組織和器官，並最終威脅到它們維持生命的能力。

基因的改變和影響其行為的因素驅動著癌症的複雜過程。一些改變「 映射到信號通路 」，影響細胞的生長，分裂，移動性和命運。

RAS / MAPK是這樣一種途徑，它從一個從細胞外部到達的「上遊」信號開始。當相關的細胞表面蛋白或受體檢測到信號時，它將觸發稱為RAS的內部細胞蛋白。

然後RAS激活一系列分子反應，觸發其他蛋白質，包括RAF，MEK和MAPK。

該途徑是一系列分子事件，控制幾個「下遊」遺傳過程，通過打開和關閉基因促進生長。

雖然這種情況正在發生，但另一組稱為腫瘤抑製因子的蛋白質正在控制這條通路，以便增長不會失控。NF1是一種蛋白質。

針對RAS / MAPK途徑

當涉及一種或多種蛋白質的變體使分子事件級聯不穩定並導致細胞生長失控時，產生涉及RAS / MAPK途徑的癌症。

作者指出，這些變異或「致癌改變」「推動了廣泛癌症的發展。」

在開發針對RAS / MAPK途徑本身或其下遊結果中的特定缺陷的藥物方面沒有太大成功。

造成這種情況的一些原因包括這些缺陷難以用藥物作為目標，並且癌症很快就會對有效的藥物產生抗藥性，並很快找到通過該途徑的替代途徑。

一段時間以來，人們認為RAS / MAPK中易患癌症的缺陷涉及一種或多種促進過多生長的蛋白質。

然而，Bivona博士解釋說，最近，研究人員發現原因可能是癌症易發突變使得級聯中的一些蛋白質對生長信號過度敏感。他把它比作整個路徑上的「調高音量」。

因此，他和他的同事們想知道阻斷該途徑可能是阻止癌症生長的更好策略。這是他們的研究基本證明的。

針對SHP2"解耦"途徑

通過與Revolution Medicines合作 - 他們為研究提供了部分資金並開發了實驗藥物 - 加州大學舊金山分校的研究小組表明，他們可以通過靶向一種名為SHP2的酶來阻止幾種癌症的生長。

SHP2是「支架分子」，其在RAS / MAK途徑的起始中起關鍵作用。它允許受體蛋白質觸發RAS。

阻斷SHP2有效地將通路與外部生長信號解耦。

研究人員測試了RMC-4550對數十種癌細胞系的影響，這些細胞系被認為對外部生長信號敏感的各種突變蛋白。這些包括3類BRAF突變，某些KRAS突變和消耗腫瘤抑製因子NF1的突變。

他們發現攜帶這些突變的肺癌，結腸癌，胰腺癌和黑色素瘤皮膚癌細胞對該化合物有反應。它減緩了這些細胞中的癌症生長，並且在某些情況下甚至殺死了細胞。

該藥物在小鼠中停止或縮小腫瘤

最後，他們測試了在小鼠中生長的人肺癌腫瘤中的實驗藥物。他們使用了五種不同的非小細胞肺癌小鼠模型。

每個肺癌都有一個團隊在早期細胞系實驗中發現的突變。

結果顯示該化合物阻止腫瘤生長或導致腫瘤縮小，動物經歷「最小的副作用」。

有計劃在今年晚些時候進行人體試驗，以測試一種叫做RMC-4630的SHP2抑製劑的功效和安全性。

「現在，我們第一次認為我們有一個可以對抗一部分RAS / MAPK驅動的癌症的一般策略。」