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癌症治療新策略!靶向壞死性凋亡可誘導免疫系統殺死腫瘤

每天,人體內數十億個細胞通過激活一種稱為細胞凋亡(apoptosis)的細胞自殺程序,以一種有序的方式默默死亡。但是,其他的細胞,通常在它們遭受病毒感染時,會選擇更混亂、更暴力的形式:壞死性凋亡(necroptosis),即利用免疫系統攻擊並殺死身體自身的細胞。

近年來,生物學家已開始研究在癌細胞中激活壞死性凋亡是否會同樣地誘導免疫系統攻擊腫瘤。如今,在一項新的研究中,來自美國華盛頓大學和羅格斯大學的研究人員發現將經歷壞死性凋亡的細胞(即壞死性凋亡細胞)注入小鼠的腫瘤中會引導殺傷性T細胞攻擊惡性腫瘤並減緩其生長。此外,他們發現讓腫瘤細胞表達一種誘導壞死性凋亡產生的酶足以啟動腫瘤縮小過程---他們認為這種策略可能能夠提高現有免疫療法的療效。相關研究結果發表在2019年6月21日的Science Immunology期刊上,論文標題為「Intratumoral activation of the necroptotic pathway components RIPK1 and RIPK3 potentiates antitumor immunity」。

圖片來自Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aaw2004。

英國癌症研究中心比森研究所癌症

細胞生物學

家Stephen Tait(未參與這項新的研究)評論道,「它增加了更多的證據表明在癌症中[靶向]這種類型的細胞死亡是一件好事:它會引發抗

腫瘤免疫反應。它為靶向或激活這種通路作為癌症療法提供了強有力的理由。」為了研究壞死性凋亡細胞對腫瘤的影響,華盛頓大學博士生Annelise Snyder和她的同事們對癌細胞進行基因改造,使得RIPK3蛋白---一種觸發壞死性凋亡的酶---被激活。她將這些經過基因改造的癌細胞注射到小鼠腹側的黑色素瘤或腺癌中。在接下來的一周內,他們觀察到這些小鼠的腫瘤生長減慢---經後來發現,這一過程依賴於殺傷性T細胞的存在。重要的是,這些小鼠的存活時間著長於接受細胞凋亡誘導性酶(apoptosis-inducing enzyme, 也譯作誘導細胞凋亡的酶)受到激活的癌細胞注射的小鼠。在第一項實驗中,注射的壞死性凋亡細胞來源於與腫瘤相同的細胞系,並攜帶相同的細胞表面抗原。但是,令這些研究人員吃驚的是,當他們將來自健康成纖維細胞系的壞死性凋亡細胞注入腫瘤中時,他們觀察到腫瘤生長髮生同樣的減緩。對論文通訊作者、華盛頓大學癌症

免疫學

家Andrew Oberst來說,這些壞死性凋亡細胞不需要攜帶任何

腫瘤

抗原就能產生這種效果,這是一個了不起的發現。對他來說,這表明壞死性凋亡細胞不是通過展示特定的抗原來指導T細胞靶向腫瘤,而是通過分泌特定的細胞因子和趨化因子來激活位於腫瘤周圍的局部T細胞,並且這些T細胞已作好準備攻擊這些癌細胞,但需要外部推動才能變得活躍。Oberst 表示,「位置就是一切。通過引入壞死性凋亡細胞讓腫瘤微環境發生這種變化. . .是真正能讓它發揮作用的原因。」Oberst實驗室之前的研究(Science, 2015, doi:10.1126/science.aad0395)已表明酶RIPK3可以驅動細胞在細胞死亡過程中產生炎性趨化因子和細胞因子,從而激活殺傷性T細胞。進一步的實驗似乎支持細胞因子和趨化因子在激活免疫系統中的重要性。比如,當這些研究人員處理壞死性凋亡細胞以減少這些細胞因子的產生,然後將它們注射到腫瘤中時,他們沒有觀察到他們在早期實驗中觀察到的生長減緩。這是令人吃驚的,這是因為人們長以來認為壞死性凋亡本身會激發免疫系統。然而,「實際上並不是細胞死亡本身,而是細胞的破裂,才是關鍵事件」,他補充道,「如果我們只是誘導細胞裂解,我們看不到同樣的效果。」比利時根特癌症研究所癌症生物學家Dmitri Krysko(未參與這項新的研究)在電子郵件中表示,「這是一項非常出色和優雅的研究。」他說,那些壞死性凋亡癌細胞產生的免疫反應已經為人所知---正如他的實驗室和其他人所表明的那樣,但所涉及的機制在很大程度上尚未被人探究。他寫道,相比於誘導細胞凋亡,觸發壞死性凋亡被認為是一種更有吸引力的策略,這些因為許多腫瘤會產生阻斷或逃避細胞凋亡的方法。然而,「需要強調的是,許多癌症往往也會對壞死性凋亡產生抵抗力。」比如,已知幾種癌細胞系和癌症(比如乳腺癌和急性髓性白血病)會失去RIPK3的表達,他補充道。在進一步的實驗中,Oberst和他的團隊探索了一種解決這個問題的方法:如果他們能夠將酶RIPK3直接遞送到腫瘤細胞中,那麼即使無法產生壞死性凋亡通路中的這種酶或其他組分的癌細胞仍然將釋放免疫刺激性的細胞因子和趨化因子。他們對一種病毒進行基因改造,使得它表達RIPK3基因的特定形式,這樣這個基因就能持續保持活性狀態。一旦注射到黑色素瘤中,這種病毒載體具有與早期實驗中觀察到的相似的腫瘤控制效果。此外,當他們將這種病毒與免疫檢查點阻斷---一種阻止抑製免疫系統的分子起作用的免疫療法---相結合時,這導致更持久的腫瘤清除。 Tait指出,「這是一個相當大的發現,這是因為我們一直在談論這個領域:以不同的方式靶向壞死性凋亡,但實際上很難找到一種可以在腫瘤細胞中開展的方法。」這些作者「非常好地」表明這種病毒方法可能是一種誘導這些細胞中RIPK3激活的方法。「唯一的問題是,我們並不確定對RIPK3的系統性激活是否會產生任何不必要的毒副作用。」Oberst指出這種病毒遞送方法可能還需在進一步研究中加以探索。「當然,從我們習慣的真正簡單的腫瘤模型到任何可直接的臨床應用,還有很長的路要走。」(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

A.G. Snyder et al. Intratumoral activation of the necroptotic pathway components RIPK1 and RIPK3 potentiates antitumor immunity. Science Immunology, 2019, doi:10.1126/sciimmunol.aaw2004.

Dying Cells Push the Mouse Immune System into Killing Tumors


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