Nature子刊 | 逆轉癌症進展甚至轉移 核心機制被發現！

腫瘤轉移是導致癌症病人死亡的一個非常重要的原因，多達90%的實體瘤患者死於腫瘤轉移。癌症一旦發生轉移，往往大勢已去，無力回天。而烏普薩拉大學的研究人員近日發表在《Nature Communications》的一篇文章則打破目前的治療僵局，讓眾多癌症晚期患者重燃希望:EMT相關的核糖體生物發生具有細胞可塑性，甚至可逆轉癌症進展和侵襲性乳腺癌。

上皮-間充質轉化（EMT）是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程，在癌症轉移的過程中發揮了重要的作用。EMT是上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。

EMT最初在胚胎髮育中被發現。胚胎細胞經過EMT過程後，允許上皮細胞長距離遷移，一旦到達目的地，再經歷MET過程定植、增殖、分化成不同組織和器官。癌細胞則利用相似的過程建立轉移。轉移是一個多步驟過程，惡性腫瘤細胞離開原發部位，經多種途徑到達其他部位並繼續生長，形成與原發腫瘤性質相同的繼發腫瘤。上皮源性的惡性腫瘤細胞通過EMT失去彼此間的連接，細胞形態向成纖維細胞等間充質細胞樣轉變，促使腫瘤細胞侵襲並轉移至遠端組織，並使得轉移的腫瘤細胞具有自我更新能力等乾細胞樣特性，從而增強腫瘤的侵襲性和轉移性。深入了解控制EMT的分子機制，不僅能夠顯示腫瘤細胞的轉移過程，還能為有效的癌症治療提供新的治療靶點和治療方案。

上皮間充質轉化發生過程

然而整個EMT的過程是相當複雜的，EMT可以通過多種信號通路激發，並且可以與胞內的EMT下遊信號通路中參與該過程的轉錄因子共同組成一個複雜又意義重大、包含有多個正反饋迴路的信號網路。這個複雜的相互作用網路確保了細胞在EMT轉換後所獲得的間質細胞表型能夠穩定的表達。

參與EMT過程式控制製的信號通路有：酪氨酸激酶受體（Receptor tyrosine kinases，RTK）、轉化生長因子-β（TGF-β）、Notch蛋白、內皮素A受體（endothelin A receptor，ETAR）、整聯蛋白（integrin）、Wnt蛋白、缺氧以及基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等。

另外，細胞外基質的重構也能觸發EMT過程，因為很多誘發EMT的因子都能上調細胞外基質蛋白（比如纖維連接蛋白fibronectin和膠原蛋白collagens）、蛋白酶（比如MMP）以及其他一些重構酶（比如賴氨酸氧化酶lysyl oxidase）的表達水準。除了各種信號通路之間的相互作用之外，促進EMT過程的細胞因子（圖中紫色圓圈表示轉錄因子）和miRNA之間也存在著非常複雜的相互調控作用。

然而在本研究中，研究人員發現，核糖體的生物合成竟也在EMT過程中發揮了關鍵作用，在G1 / S停滯期間由核糖體生物發生的上調推動了EMT進展。他們認為，核糖體的生物合成不僅僅具有促進細胞增殖功能，或許還存在更加複雜而又積極的作用也不可知。

實踐是檢驗真理的唯一標準，為了證明他們的觀點，研究人員以小鼠為模型進行了實驗。在本次研究中，他們還發現，與EMT相關的核糖體生物合成也與Rictor的核仁募集增加同時發生，Rictor是促進EMT的哺乳動物雷帕黴素複合物2靶標（mTORC2）的必需成分。因此，他們使用一種名為CX-5461的小分子抑製劑(mTORC2抑製劑)來阻止人類腫瘤小鼠模型中的核糖體生物發生。 結果發現，通過抑製新核糖體的形成，侵襲性和激素不敏感的腫瘤可以部分恢復為良性和非轉移性類型。重要的是，CX -5461治療也導致肺癌小鼠模型中肺癌細胞轉移數量顯著減少。

CX-5641對EMT相關核糖體生物合成的影響

這個研究從過程上清晰地揭示了核糖體生物合成在協助癌症轉移中的作用，並從機制上證明了CX-5461的抗癌作用。接下來，研究人員計劃進行臨床實驗，如果順利，逆轉癌症轉移將不再遙不可及，這無疑是癌症治療史的爆發性突破。

參考文獻:

Varsha Prakash Brittany B. Carson Ribosome biogenesis during cell cycle arrest fuels EMT in development and disease