美消費者團體向 FDA 施壓 要求下架武田痛風藥物

2017 年 11 月，美國 FDA 向公眾通報了武田製藥治療高尿酸痛風症的藥物 Uloric（febuxostat，非布索坦）的安全臨床試驗初步結果。Uloric 是一種全新高效的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑製劑，可以降低高尿酸血症痛風患者血液中的尿酸水準，而不抑製其他參與尿酸通路的酶，因此安全性相比別嘌醇更高。

但上市前臨床試驗結果顯示，Uloric 所致的心臟相關性不良反應的發病率高於別嘌醇，因此 FDA 在其說明書中就心血管事件對該葯予以了黑框警告。所述心臟相關性不良反應包括：心臟病、中風與心源性死亡。因此，FDA 要求武田製藥在 Uloric 獲準上市後補充進行安全性研究。今年 3 月份，全面審查結果對外發布。

日前，美國當地一家消費者宣傳組織 Public Citizen 請求 FDA 將 Uloric 撤出全美市場，並稱「有充分證據表明 Uloric 造成的嚴重心血管損害超過了其他所有的臨床收益。」2009 年 2 月 13 日，武田 Uloric 獲得美國 FDA 批準上市，使其成為近 40 年來 FDA 批準的第一個用於治療高尿酸症的痛風藥物。在中國，該藥物作為 2017 醫保目錄中的乙類藥物，限腎功能不全和別嘌醇過敏痛風者用藥。

痛風是一種由血清中嘌呤代謝終產品尿酸過量導致的關節炎性疾病。近年來，隨著飲食結構的變化，高嘌呤食品的過量攝入，導致痛風的發生率呈現出增長的趨勢，其已成為繼高血糖、高血脂之後的第三類富貴病。傳統的治療手段是抗炎藥物，如秋水仙鹼、非甾體類抗炎葯（NSAIDs）和糖皮質激素。飲食治療包括限制嘌呤、酒精和含果糖食物的攝入量，避免使用利尿劑，並增加飲水量。

美國 FDA 曾在 2005 年和 2006 年兩次拒絕了 Uloric 的準入申請，當時該藥物由 TAP Pharmaceutical 研發，拒絕的原因恰恰是心血管風險問題。在第二次提交期間，FDA 指出，Uloric 治療導致的心血管問題致死的 12 例患者中有 9 例是服藥造成的，而別嘌呤醇組或安慰劑組沒有發生嚴重不良心血管事件。據 IMH Health 數據顯示，2014 年 6 月 30 日至 2015 年 6 月 30 日，Uloric 是美國處方量排名第 46 的藥物，共計約 130 萬張處方。該藥物在 2012-2017 年的美國銷售額達到了 19 億美元。

早期的臨床試驗發生了與呼吸衰竭、充血性心力衰竭和冠狀動脈疾病有關的死亡事件，因為這些事件在痛風患者群中很常見，所以武田研究人員認為這些死亡與服藥 Uloric 並沒有直接關聯。2018 年 3 月，《新英格蘭醫學》雜誌發表了 Uloric 安全性研究的結果分析，結論是：「對於痛風和心血管疾病並存的患者，Uloric 的不良心血管事件發生率不低於別嘌呤醇。Uloric 的全因死亡率和心血管死亡率要高於別嘌呤醇。」武田隨即回應稱，該研究並沒有確定心血管死亡失衡的具體原因。

美國 Public Citizen 健康研究組織主任 Michael Carome 在一份聲明中表示，「武田應該在藥物未經批準之前就進行適當的安全性試驗，以評估 Uloric 的心血管風險。如果在首次提交時可以獲得上市後才得到的安全性數據，FDA 肯定會拒絕該藥物的上市申請。」

此外，該組織還認為，除了降低血清尿酸水準的能力之外，武田沒有提供足夠的數據證明該藥物可以有效地預防痛風性紅斑的發生。對於 Public Citizen 的呼籲，FDA 表示將對其訴求內容進行審查並儘快給出回復。

文章、圖片參考來源：Consumer Group Pressures FDA to Pull Takeda』s Gout Drug Off the Market