聚焦 | 痛風治療領域，藍海or苦海？

痛風是由於嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血症相關的疾病，它是一種全球常見疾病，不同國家和地區的患病率不同。美國國民健康與營養調查(NHANES)的數據顯示，美國痛風患病率從1988~1994年的3.64%升至2007~2010年的3.76%。一項基於120萬英國人的健康檔案大數據顯示，2012年英國痛風患病率約為2.49%。

目前我國尚未有系統的痛風統計學數據。根據不同時間、不同地區報告的痛風患病情況，我國痛風患病率在1%～3%，並呈逐年上升趨勢。

我國市場主要有4種抗痛風藥物

《2016中國痛風診療指南》建議：痛風急性發作期，推薦首先使用非甾體抗炎葯（NSAIDs）緩解癥狀，對NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨使用低劑量秋水仙鹼，兩種均不耐受患者短期單用糖皮質激素治療。對急性痛風關節炎頻繁發作（>2次/年），有慢性痛風關節炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療，建議使用別嘌醇或非布司他抑製尿酸生成，或使用苯溴馬隆促進尿酸排泄。

目前國內市場在售的抗痛風藥物主要有4種，分別是苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇和秋水仙鹼，且均已被納入國家醫保藥品目錄。2017年，苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇和秋水仙鹼的銷售額分別為4.24億元、2.28億元、1.15億元和0.12億元。

非布司他是國家醫保藥品目錄乙類藥物（限腎功能不全或別嘌醇過敏的痛風患者），2013年在我國上市。儘管該藥物的降尿酸作用與別嘌醇相當或略優，但其導致的葯疹明顯低於別嘌醇，該葯在我國上市後，受到市場廣泛認可。

苯溴馬隆也是國家醫保藥品目錄乙類藥物，之前佔據抗痛風類藥物重點城市醫院用藥第一的位置（約佔70%）。2003年因為嚴重的肝毒性退出其原研地法國，2014年我國葯監部門也發文提醒該葯的肝損害問題。儘管苯溴馬隆總體銷售額仍在增長，但增長速度逐年下滑。

別嘌醇和秋水仙鹼均是國家基本藥物，同時也均是國家醫保藥品目錄甲類藥物。非布司他上市後，別嘌醇的銷量出現斷崖式下降，2016年出現負增長，儘管2017年有所回暖，但隨著非布司他的持續增長，別嘌醇市場份額進一步萎縮。秋水仙鹼為有關用藥指南推薦的抗痛風一線用藥，小劑量療效確切，安全性較好，但長期應用存在肝毒性和腎毒性。近幾年我國公立醫院秋水仙鹼的銷售額僅有1000萬元左右，2017年的市場份額僅為1.57%。

全球抗痛風藥物市場及研發情況

據Newport數據，2017~2018年，全球11種主要抗痛風藥物的銷售額合計已達29.3億美元，同比增長10.47%。其中，非布司他、秋水仙鹼和別嘌醇的銷售額排在前三，而非布司他、培格洛替酶、托匹司他和來司諾雷的增長勢頭明顯（見表）。國內市場方面，據米內數據顯示，2017年我國城市公立醫院抗痛風藥物的銷售額已達7.79億元，同比增長65.57%，2013~2017年複合增長率高達43.3%。儘管該治療領域市場規模較小，但該領域具有較大的市場潛力。

由於非布司他和來司諾雷對市場的帶動作用，國內外抗痛風創新葯研發主要集中在尿酸轉運蛋白-1抑製劑（URAT-1抑製劑）。此前有3個抗痛風藥物分別進入美國食品藥品管理局NDA申請和三期臨床試驗階段，但均已終止。目前，抗痛風在研產品最高處於二期臨床試驗階段，主要在研品種如下：

RDEA-3170：一種新URAT-1抑製劑，具有選擇性的尿酸重吸收抑製作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研發。臨床前研究顯示，RDEA-3170對URAT-1的作用比來司諾雷高170多倍，能使健康志願者的尿酸平均下降超過60%，並可持續36小時。

KUX-1151：一種具有黃嘌呤氧化酶抑製劑和URAT-1抑製劑雙重作用機制的化合物，既能抑製黃嘌呤氧化酶，調節尿酸的產生，還能抑製URAT-1，促進尿酸的排泄，由日本桔生製藥公司研發。2013年，輝瑞公司通過交易從桔生製藥公司獲得了該葯除日本外的全球獨佔權。

Ulodesine：一種口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑製劑，能抑製次黃嘌呤、鳥嘌呤的產生，進而減少尿酸產生，由BioCryst公司研發。研究表明，與單用別嘌醇相比，Ulodesine聯合別嘌醇可使痛風患者的尿酸達標比例更高。

Arhalofenate：一種具有潛在治療慢性痛風的過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）調節器，由美國CymaBay Therapeutics Inc公司研發。Arhalofenate聯合黃嘌呤氧化酶抑製劑，具有抗炎活性和促進尿酸排泄作用，亦可增強痛風治療效果。2017年1月，日本和興集團的下屬公司Kowa Pharmaceuticals America稱其與CymaBay Therapeutics Inc公司達成一份藥物許可協議，將負責Arhalofenate後續的開發、註冊申請等。

除此之外，在抗炎領域，研究發現白介素-1β抑製劑對痛風慢性期緩解同樣有效果，雖然目前尚無該類藥物申報痛風臨床試驗，但需考慮其擴展適應證的可能性。目前全球上市的白介素-1β抑製劑包括阿那白滯素、利納西普、卡納單抗。儘管白介素-1β抑製劑前景光明，但仍需大規模實驗驗證其效果，昂貴的葯價也可能會限制其在一些地區鋪開市場。

目前，國內痛風領域治療藥物研發主要以非布司他仿製葯及托匹司他類似物為主，但申報廠家較多，競爭激烈。

抗痛風藥物研發立項優劣共存

在抗痛風治療藥物研發立項方面，筆者認為存在以下優勢和機遇：一是據專業機構分析，痛風市場有發展成為下一個慢病治療模式疾病的趨勢。二是目前全球已上市的抗痛風治療藥物，在療效或安全性方面均存在瑕疵，臨床急需安全、有效的抗痛風治療藥物。由於抗痛風在研藥物較少，且部分存在成藥性缺陷，布局痛風行業仍存在先發機會。三是代謝類疾病治療藥物的研發成本不足腫瘤藥物的三分之一,更容易的患者招募使得此類藥物能以更低的成本、更短的周期獲批上市。

在抗痛風治療藥物研發立項方面也存在劣勢和風險，如該領域藥物研發並不活躍，國內僅有兩家公司（江蘇恆瑞和瀋陽三生）布局了抗痛風1類新葯；國內已上市的4種主要藥物均已被納入國家醫保藥品目錄；仿製葯申報廠家較多，市場競爭比較激烈。因此，介入該治療領域仍有一定的市場風險。

新媒體編輯：李易真

統籌策劃：劉爽

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