實錘，非布司他降尿酸卻增加死亡風險，FDA已經從警告升級為行動！

非布司他，作為降尿酸的主要藥物之一，最近過得不太平。

FDA對非布司他予以黑框警告：非布司他增加使用者的心血管性死亡及全因死亡率。

並且對非布司他的使用範圍做了明確規定：僅用於別嘌醇治療效果不佳或者是對別嘌醇有嚴重副作用的患者。

這到底是怎麼一回事？有請宋岩醫生為大家詳細解釋。

相比於已經在臨床使用了50多年的老葯別嘌醇，非布司他算是痛風界的「新貴」。

非布司他由日本製藥公司武田製藥研發。2009年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準非布司他（febuxostat，商品名 Uloric）在美國上市，2013 年中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準非布司他在中國上市。

然而自上市以來，圍繞在非布司他上的安全性討論，尤其是心血管方面的副作用，一直是這個葯爭議的焦點。

非布司他降尿酸療效確切

痛風是由於一種叫「尿酸」的物質在人體內積累，導致一個關節或者多個關節出現發紅、腫脹和疼痛。

尿酸是嘌呤降解的最終產物，下圖為體內尿酸形成的步驟：

最後一個步驟中，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的催化下，氧化生成尿酸。別嘌醇和非布司他在作用機制上，都屬於黃嘌呤氧化酶的抑製劑，通過干擾黃嘌呤氧化酶的工作（兩者干擾方式不同），使得體內尿酸生成減少，從而降低血尿酸的值。

在III期臨床試驗中，762例痛風患者（尿酸＞476umol/l）被隨機分配給予別嘌醇（300mg）或非布司他（80mg或120mg），結果顯示，使用80mg或120mg非布司他的患者，降尿酸效果顯著比用300mg別嘌醇要好。

（40mg非布司他與300mg別嘌醇療效相當）

非布司他的心血管副作用

非布司他降尿酸的療效確切，然而「人無完人，葯無完葯」，在安全性試驗上，出現了爭議。

非布司他在上市之初，FDA就要求武田公司擴大安全性臨床試驗。這項上市後的大規模安全性試驗納入了6000多位服用別嘌醇或非布司他的痛風患者，試驗主要的終點是出現任何終點事件的時間，終點事件包括心肌梗死、不穩定型心絞痛、腦卒中、心血管性死亡。

當時在初步調查中，並沒有發現非布司他增加聯和事件發生風險。然而，單獨評估各項心血管結局時，發現非布司他與別嘌醇相比，心血管性死亡、全因死亡和主要終點的絕對危險度分別為4.3% VS 3.2%、7.8%VS 6.4%和10.8%VS 10.4%。

針對這一結果，FDA在2017年發布了警告，告知公眾非布司他可能比別嘌醇更容易引起心血管不良事件。同時，報告稱會進一步深入評估它的安全性問題。

而就在最近，FDA對非布司他的安全性審查有了最終結果評定，結論是非布司他增加心血管性死亡和全因死亡風險，並且將非布司他的使用範圍限定在特定的患者上---沒有得到有效治療或者是別嘌醇有副作用。也就有了這篇文章開頭黑框警告的內容。

所謂黑框警告，是FDA對上市藥物採取的最嚴重的一種警告形式，這種警告會出現在藥物說明書的最前端，並且用加粗加黑的邊框來顯示，用這種醒目的標誌提醒醫生和患者在使用過程中可能存在的重大安全性問題，謹慎權衡用藥利弊。

痛風患者該怎麼辦？還能用嗎？

如果您正在使用這個葯，在沒有和醫生溝通之前，不要擅自停用，因為停葯可能會加重痛風。

對於醫生，非布司他建議僅用於別嘌醇治療效果不佳或者出現嚴重副作用、不能耐受別嘌醇的患者。並且告知患者，如果出現以下癥狀，立刻就醫：

• 胸痛

• 呼吸急促

• 心跳加速或不規則

• 身體一側麻木或虛弱

• 頭暈

• 說話費勁

• 突然劇烈頭痛

無癥狀高尿酸呢？

對於沒有痛風的高尿酸患者，不管是專家共識還是藥物說明書，均不推薦非布司他用於無癥狀的高尿酸。

CFDA說明書適應症

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參考文獻：

FDA adds Boxed Warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat)

FDA Drug Safety Communication: FDA to evaluate increased risk of heart-related death and death from all causes with the gout medicine febuxostat (Uloric)

Urate balance.uptodate

Treatment of gout flares.uptodate

Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout.NEJM

高尿酸血症和痛風治療的中國專家共識.中華內分泌代謝雜誌