如何看待FDA對非布司他的黑框警告？

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黑框警告並不罕見，並非是宣判某種藥品「死刑」。

來源｜余金泉醫學科普

2月份關於美國食品藥品監督管理局（FDA）對降尿酸藥物非布司他心血管不良事件黑框警告的熱點刷屏，幾次想提筆點評，最後都在繁忙的工作和思緒煩亂中不了了之了。

能push我在忙碌中更新的，大抵只有患者的關注和擔憂了。何以解憂，唯有科普。

根據FDA條例規定，當有臨床證據證實某種藥物可能對人體造成嚴重損害（不需要有明確的因果關係），尤其可能致死時，應發布「黑框警告」。

實際上，很多藥物都有黑框警告。比如風濕免疫科常用的生物製劑，阿達木單抗、依那西普、英夫利昔單抗，都有FDA關於「增加嚴重感染風險」的黑框警告。黑框警告的存在，其實是在警醒臨床醫生應更嚴格的根據規範在用藥前、用藥中加強對感染的篩查和監測。隨著臨床醫生的重視和對感染篩查、監測的規範化，應該說嚴重感染的實際發生率是大大下降的。

FDA也曾在2010年發布對重要抗血小板藥物氯吡格雷的黑框警告，具體如下：

• 警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內不能有效地轉化為發揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低。

• 提醒：醫生應了解目前可以對編碼CYP的CYP2C19基因進行檢測，可以選擇進行此項檢查來判斷患者CYP2C19的功能。

• 建議：已經證實的氯吡格雷代謝不良者，醫生應考慮應用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。

小結

加上黑框警告，並不意味著藥物「打入冷宮」，而是為了提醒醫生和患者應在合適的人群中使用藥物，並且嚴格按照推薦的用法用量進行用藥，避免超範圍超劑量用藥而引起嚴重不良後果。

FDA對非布司他的黑框警告

• 警告內容：與抗痛風藥物別嘌呤醇相比，非布司他會增加痛風患者的心血管死亡風險。以上數據，主要基於CARES研究。

• 患者需知：患者若有心臟病史或卒中史，應告訴醫務人員，並詳細了解非布司他片治療痛風的利弊。患者在服藥期間出現以下癥狀，應立即尋求緊急醫療護理：胸痛、氣促、心跳加速或心律失常、單側麻木或虛弱、頭暈、說話困難、劇烈頭痛。但是，正在接受非布司他治療的患者，未經醫囑切勿擅自停止藥物服用，以免加劇病情。

• 醫務人員需知：確保只在別嘌呤醇治療失敗或不耐受別嘌呤醇的患者中使用非布司他片；詢問服用非布司他片的患者是否有心血管病史，並建議患者在出現以上癥狀時立即尋求醫療幫助。

FDA、藥品評價與研究中心（CDER）、關節炎諮詢委員會（AAC）和藥物安全與風險管理（DSaRM）諮詢委員會聯席會議紀要顯示，關於「非布司他對治療痛風患者高尿酸血症的獲益-風險情況是有利的」投票中，贊成：19 票，反對：2 票，棄權：1 票。

小結

FDA關於對非布司他的黑框警告主要基於CARES研究，該研究結果提示與別嘌呤醇相比，非布司他會增加痛風患者的心血管死亡風險，醫生用藥前應充分了解患者是否有心血管病史並評估風險。大多數專家認為非布司他對治療痛風患者高尿酸血症的獲益-風險情況仍是有利的。

CARES研究具有特定入組人群：痛風合併心血管疾病。其中包括：男性≥50歲或女性≥55歲，心肌梗死、曾需住院治療的不穩定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術後、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發作、周圍血管疾病、合併微血管病變或大血管病變的糖尿病。但是研究並不涉及其他無高危因素的痛風患者。

表1.CARES研究結果

在意向性分析中，非布司他組與別嘌呤醇組相比，此葯終點中「心血管事件相關（CV）死亡率」及附加終點「全因死亡率」增加。

該研究的治療中斷率和失訪率較高，在研究過程中，56.6%的患者中斷治療（非布司他組57.3%和別嘌呤醇組55.9%），且有45.0%的患者失訪（非布司他組45.0%和別嘌呤醇組44.9%），可能使研究的結果出現偏倚，或使結果更偏向無效假說，這也造成了研究數據的非隨機性。

另外，接近85%的死亡事件發生在停葯後，其中56%的CV死亡和62.9%的全因死亡發生在停葯30天以後。

小結

CARES研究結論在存在爭議。但是，對於特定人群的CV死亡風險，值得引起重視。

早期也有關於降尿酸藥物心血管不良事件的研究，最經典的研究之一是CONFIRMS研究，該研究入組了2269例的痛風患者，其中大多數的患者伴有心血管疾病病史或存在心血管疾病相關危險因素，這些患者分別接受了非布司他40mg/d、80mg/d以及每天別嘌呤醇300mg或200mg的治療。

結果顯示，非布司他80mg組與別嘌呤醇組心血管不良事件率相當，均為0.4%，非布司他40mg組則更為安全。而對於絕大多數中國人群來說，40mg/d的用量已經足夠了，只有少部分人需要用到80mg/d。

在2018年歐洲心臟病學年會（ESC）上，來自日本的一項以亞裔人群為背景的FREED研究，非布司他組給藥劑量從每日10mg逐步加量至40mg，使用計量上更貼合中國臨床實際。該研究結果則顯示，非布司他組較對照組（別嘌呤醇組），CV死亡率及全因死亡率均無統計學差異，但非布司他組血尿酸控制更優，腎功能損害發生風險更低。

小結

關於非布司他心血管安全性的不同研究，結論存在爭議。

基於CARES研究和FDA黑框警告，似乎別嘌呤醇是更優的選擇？

然而，限制別嘌呤醇使用最大的不良反應則是皮膚型藥物不良反應（SCAR），包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死症（TEN）等，發生率低（0.1~0.4%），但致死率高。

SCAR的發生與HLA-B*58:01基因攜帶密切相關，遺憾的是，亞裔人群HLA-B*58:01基因攜帶率相對較高。一項以亞裔人群為研究對象的META分析顯示，別嘌呤醇組SCAR發生率顯著高於非布司他組（2.7% vs 0.2%）。

小結

亞裔人群使用別嘌呤醇，應關注皮膚型藥物不良反應，做好HLA-B*58:01基因篩查。

作者按

FDA對非布司他加上黑框警告，主要是為了提醒醫生和患者合理規範用藥，用藥前應充分了解患者是否有心血管病史並評估風險，避免超範圍超劑量用藥而引起嚴重不良後果。

沒有心血管高危因素，已在接受非布司他降尿酸治療的痛風患者，無需恐慌，更勿自行停葯，但在用藥過程需注意監測心血管不良反應。如有擔心，應尋求主診醫生的建議和幫助。

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