2018肺癌有哪些前沿進展？本文深度盤點丨BOA大會

記者丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年7月5日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）攜手北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會共同舉辦的「臨床腫瘤學新進展學術研討會——Best of ASCO? 2018 China」，在安徽省合肥市正式拉開序幕。來自我國各地的近2500名專家學者，匯聚於此，共同對近一年來的腫瘤多領域研究熱點進行交流和討論。

CSCO作為ASCO的兄弟學會，在每年的ASCO年會之後，舉辦Best of ASCO會議，使我國學者能夠更加及時方便地獲悉當年最新的臨床腫瘤學研究進展的內容。時至今日，BOA China已經舉辦第十屆，今年ASCO年會的主題是：「Delivering Discoveries: Expanding The Reach of Precision Medicine」（傳遞新知：拓展精準醫學疆域）。

在CSCO秘書長江澤飛教授的開幕式主持和CSCO理事長李進教授的致辭發言後，會議正式進入正題。

江澤飛 教授

李進 教授

會議的第一個專場即是我國第一大癌種——肺癌，在近年免疫治療研究熱議不斷的大背景下，肺癌的免疫治療也在如火如荼地向前推進。

在非小細胞肺癌專場中，來自福建省腫瘤醫院的林根教授和中國醫學科學院腫瘤醫院的王書航教授對今年ASCO會議中非小細胞肺癌領域具有重要意義的臨床研究進行了解讀。

KEYNOTE-407：卡鉑和紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇聯合或者不聯合帕博利珠單抗（ Pembrolizumab）用於轉移性鱗狀 NSCLC治療的Ⅲ期研究

近幾年，免疫抑製劑的出現為腫瘤的治療開闢了新的疆土，免疫治療的臨床研究已經滲透進各類腫瘤。既往研究證明，抗PD-1單抗單葯在多種腫瘤包括肺癌治療中均有效，且藥物安全性良好。

在晚期NSCLC一線治療中，帕博利珠單抗作為單一療法，與含鉑二聯化療方案對比，PD-1單葯治療顯著提高了NSCLC（PD-L1TPS≥50%）的總生存期（OS），無論是鱗癌還是非鱗癌；

在聯合治療中，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類葯，與培美曲塞+鉑類藥方案（PP方案）治療非鱗NSCLC相比，顯著提高了患者OS，安全性可控，且療效與PD-L1 TPS表達無關。

那麼在轉移性鱗狀NSCLC中，帕博利珠單抗聯合化療是否也能取得同樣優越的療效呢？KEYNOTE-407給出了很好的答案。

帕博利珠單抗聯合化療延長患者OS

與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著延長患者的OS（15.9個月 vs. 11.3個月）。相比單純化療組，死亡風險降低36%（HR=0.64）。

無論PD-L1表達的情況下，與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著延長患者的OS：

• 在PD-L1表達陰性的人群中，死亡風險降低39%（HR 0.61）；
  

• 在腫瘤細胞表達PD-L1 TPS在1-49%的人群中，死亡風險降低43%（HR 0.57）；

• 在TPS≥50%的人群中，死亡風險降低36% （HR=0.64）。

帕博利珠單抗聯合化療延長患者PFS

與單純化療（卡鉑+紫杉醇或卡鉑+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的無疾病進展生存期（PFS）。相比於單純的化療方案，降低了疾病進展或死亡風險近50%（HR=0.56）。

安全性

在不良反應方面，帕博利珠單抗聯合化療治療的安全性與之前在針對轉移性非小細胞肺癌患者的帕博利珠單抗聯合化療的臨床研究中觀察到的結果一致。

帕博利珠單抗聯合化療顯著改善OS（HR0．64），優於單純化療：

• 所有PD－L1TPS水準均能觀察到獲益：TPS＜1％ HR為0.61，TPS1－49％ HR為0.57，TPS≥50％ HR為0.64；

應用帕博利珠單抗聯合化療同樣改善PFS（HR 0.56）和客觀緩解率ORR（P＝0.0004），且緩解更持久；

兩組不良事件的發生率及嚴重程度基本相似；

• 觀察到的事件和已知帕博利珠單抗聯合化療的安全性一致，未發現新的安全性事件，

• 由於不良事件中斷治療的比例在帕博利珠單抗聯合化療組較高，但總體普遍較低，

• 免疫相關不良事件在帕博利珠單抗聯合化療組更頻繁，發生率和嚴重程度和帕博利珠單抗單葯治療觀察到的一致。

研究數據建議帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇或者白蛋白結合型紫杉醇應成為一線治療轉移性狀 NSCLC新的標準方案，不用考慮PD－L1表達。

IMpower131： Atezolizumab聯合卡鉑／紫杉醇或卡鉑／白蛋白結合型紫杉醇一線治療晚期非小細胞肺鱗癌的Ⅲ期隨機研究-PFS和安全性的初步分析

IMPOWER 131研究納入PD-L1任意表達水準的晚期鱗狀NSCLC患者，將其隨機分配至三個治療組：A組：Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇；B組：Atezolizumab+卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇；C組：卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇。

此次ASCO報告的結果主要集中於B組和C組的療效和生存分析，B組和C組的ITT人群中達到了主要研究終點PFS。

Atezolizumab聯合化療改善患者PFS

在治療前6個月，兩個治療組的PFS曲線大致並行，但隨著治療時間延長，兩條曲線逐漸分開。相比C組單用化療，B組Atezolizumab聯合化療，顯著改善患者PFS（12個月PFS率：24.7% vs. 12.0%），降低29%的疾病進展或死亡風險（HR=0.71）。

在PFS的各亞組分析中，B組Atezolizumab聯合化療均優於C組單獨化療。尤其是PD-L1亞組分析中，Atezolizumab聯合化療相比單獨化療組的PFS獲益可見於所有PD-L1表達人群。

OS數據尚不成熟

本次研究也對ITT人群進行了首次OS中期分析，在治療的前15個月，B組和C組的OS曲線幾乎完全重合（12個月OS率：55.6% vs. 56.9%），生存獲益無統計學意義。

15個月之後，生存曲線逐漸分開（24個月OS率：31.9% vs. 24.1%），但總體來說OS數據尚不成熟。

ITT人群中 Atezolizumab聯合卡鉑／白蛋白結合型紫杉醇（B組）對比卡鉑／白蛋白結合型紫杉醇組（C組）達到了主要終點之ー：研究者評估的PFS；

B組對照C組的PFS獲益可見於所有PD-L1表達人群，在PD-L1高表達人群中獲益更為顯著；

Atezolizumab聯合卡鉑／白蛋白結合型紫杉醇安全性可管理，和既往藥物所知安全性一致，未見新的安全性事件；

OS仍需繼續隨訪，預計2018會進一步報導OS更新中期分析數據。

KEYNOTE-042：一項在PD－L1表達率≥1％的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較帕博利珠單抗與含鉑化療方案的療效與安全性的開放性Ⅲ期研究

在派姆單抗單葯一線治療NSCLC方面，之前的小型臨床試驗KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50%且不存在EGFR或ALK靶向突變的轉移性NSCLC患者中，派姆單抗單葯治療相比含鉑化療顯著改善患者PFS和OS，並且具有更好的安全性。

基於這項研究，FDA批準派姆單抗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中用於一線治療，目前大約有1/3的患者符合該條件。

然而，這僅是一項小型臨床研究，且對於大量PD-L1 TPS≤50%的無EGFR或ALK突變的轉移性NSCLC患者來說，化療仍然是繞不過去的選擇。

KEYNOTE-042研究旨在探索帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性（TPS≥1%）NSCLC患者的地位。

具體研究數據請戳這裡：KEYNOTE042：派姆單抗一線治療完勝化療，將改寫肺癌治療標準！

相較含鉑化療方案，帕博利珠單抗於一線治療伴PD-L1 TPS≥50％，≥20％和≥1％的晚期/轉移性NSCLC患者，可顯著提升OS。

• 3個亞組的HR（95％CI）分別為069（0.56-0.85），0.77（0.64-0.92）和0.81（0.71-0.93）；

  
  

• 帕博利珠單抗在更高PD-L1表達水準人群中的更巨大獲益，與過往帕博利珠單抗單葯治療NSCLC相關研究中的結果相一致；

  
  

• 在一項針對TPS為1-49％人群的探索性分析中，HR＝0.92（0.77-1.11，95％CI），無統計學差異。

在本研究中，帕博利珠單抗未能表現出PFS的顯著獲益。

• 根據外部數據監測委員會的建議，研究將繼續評估後續隨訪得出的PFS數據。

於PD-1全表達水準的人群中，帕博利珠單抗治療組的DOR顯著優於化療組。

儘管藥物暴露時間更長，帕博利珠單抗治療組依然有著更低的治療相關不良事件發生率。

• 安全性數據與過往的帕博利珠單抗相關研究觀察相一致；

  
  

• 更好的安全性數據提示，帕博利珠單抗是PD－L1表達各個亞組的 NSCLC患者可選的最佳治療方案之

基於本研究有效性和安全性的結果，帕博利珠單抗單葯推薦作為PD-L1表達/不伴EGFR突變及ALK融合局部晚期或晚期非小細胞肺癌的一線方案。

對比納武單抗（Nivolumab）＋伊匹木單抗（Ipilimumab），Nivolumab＋化療，和化療一線治療PD－L1表達＜1％的晚期非小細胞肺癌的療效和安全性：來自 checkmate227的結果

Checkmate227是一項開放、隨機、多部分的期臨床研究，旨在對比以 nivolumab 為基礎的治療與化療在未經化療的晚期非小細胞肺癌 NSCLC患者的療效和安全性。

• 該研究達到主要終點之一： nivolumab聯合 ipilimumab延長了腫瘤突變負荷（TMB）≥10個突變／兆鹼基（ mut/Mb）的無進展生存期（PFS）；

  
  

• 患者獲益是持久的，並且獨立於PD－L1表達水準和組織學類型。

最近的研究表明：在非鱗 NSCLC患者化療聯合抗PD-(L)1治療相比單純化療，可改善療效。在這項研究中，研究者對比了nivolumab聯合 ipilimumab、nivolumab聯合化療、單純化療在PD-L1表達＜1％的患者的療效和安全性。

nivo + 化療顯著延長患者PFS

在PD-L1<1%的晚期NSCLC患者中，nivo + 化療相較單純化療延長了PFS（5.6個月 vs 4.7個月），降低26%的疾病進展風險（HR 0.74，95%CI: 0.58~0.94）。

兩組患者的1年PFS率分別為26%和14%。

nivo +化療顯著改善患者ORR和DOR

nivo +化療相比化療顯著提高患者ORR（36.7% vs. 23.1%），延長患者中位反應持續時間（DOR）（7.2個月vs. 4.7個月），一年以上DOR率分別為28%和24%。

高腫瘤突變負荷且PD-L1<1%時，nivo + 化療PFS優於單純化療

對於高腫瘤突變負荷（TMB≥10 mut/Mb）且PD-L1<1%的患者，nivo +化療相比單純化療顯著延長患者PFS（6.2個月 vs 5.3個月）；

對於低腫瘤突變負荷（TMB＜10 mut/Mb）且PD-L1＜1%患者，nivo +化療與單純化療的PFS無統計學差異。

並且在高腫瘤突變負荷（TMB≥10 mut/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivo+ipi獲得了比nivo + 化療更長的PFS延長。

nivo+ipi組3~4度不良反應更少

在安全性方面，與nivo+ipi組和單純化療組相比，nivo+化療組患者出現更多3~4度不良反應。

在PD-L1表達＜1％的NSCLC患者中，Nivolumab＋化療 vs 化療，PFS HR為0.74，與其他抗PD-(L)1聯合化療的研究一致。

除免疫治療（IO）＋IO外，TMB檢測可以用於指導臨床選擇IO＋化療患者。

• 在PD-L1表達＜1％的患者中，TMB高（≥10 mut/Mb）的亞組人群， nivolumab＋化療對比單純化療的PFS益處增加；

  
  

• 低TMB（＜10 mut/Mb）並且PD-L1表達＜1％的患者，nivolumab無論是聯合化療還是 ipilimumab似乎均沒有PFS的益處。

在高TMB（≥10 mut/Mb）且PD-L1表達＜1％的患者中，nivolumab＋ ipilimumab對比 nivolumab＋化療，療效持續更持久並且1年PFS率更高。

nivolumab＋ipilimumab對比nivolumab＋化療，3-4級TRAES更少。

關於檢查點抑製劑，ASCO 2018之前我們知道些什麼？

1.不考慮病理類型，單葯帕博利珠單抗在TPS＞50％的患者中療效優於化療；

2.在進展期非鱗非小細胞肺癌的患者中，化療+帕博利珠單抗優於單用化療；

3.腫瘤突變負荷（TMB）是除了PD-L1之外的另一個生物標誌物。

關於檢查點抑製劑，ASCO 2018之後我們知道了什麼？

一線非鱗癌

1. TPS≥50％：單葯帕博利珠單抗還是卡鉑+培美+單葯帕博利珠單抗：

• 選擇時需要考慮併發症、毒性等因素

  
  

2. TPS為1％-49％或未知：

• 卡鉑/培美曲塞/帕博利珠單抗

  
  

• 卡鉑/培美曲塞/貝伐珠單抗/atezolizumab

3. TPS＜1％和TMB＞10 mut／Mb時，以下治療方案療效優越：

• Ipilimumab / nivolumab（FDA未批準）

  
  

• 化療 / nivolumab（FDA未批準）

生物標記物的選擇，取決於檢測試劑的可及性，治療的迫切性，以及是否要求無化療的治療方案。

一線鱗癌

1. TPS≥50％：單葯帕博利珠單抗或卡鉑/紫杉類/帕博利珠單抗（FDA未批準）

• 選擇時需要考慮併發症、毒性等因素

2. TPS＜1％-49％：卡鉑/紫杉類

• 卡鉑/白蛋白紫杉醇/Atezolizumab未成熟；

  
  

• 似乎只在PD-L1高表達（TC3 or IC3）人群中有效。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）