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FDA批準帕博利珠單抗用於轉移性小細胞肺癌 | 肺癌資訊

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肺癌一周資訊第15期~

本周提要

  • 帕博利珠單抗再添小細胞肺癌(SCLC)單葯治療適應證;

  • L747-A750>P突變患者更適合阿法替尼治療;

  • 判斷免疫治療後超進展需要測量腫瘤的體積;

  • 真實世界非小細胞肺癌(NSCLC)患者PD-L1≥50%佔22%。

01

FDA:帕博利珠單抗再添SCLC單葯治療適應證

2019年6月17日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批準帕博利珠單抗單藥用於治療轉移性SCLC患者,這些患者接受鉑類為基礎化療和至少一種其他治療方案後仍出現疾病進展(圖1)。

圖1 目前帕博利珠單抗獲批的肺癌適應證,圖源FDA官網

該適應證的批準是基於KEYNOTE-158隊列G和KEYNOTE-028隊列C1的數據,這兩項臨床研究都旨在評估SCLC患者二線或更後線發生疾病進展後使用帕博利珠單抗單葯治療的療效。

研究總體緩解率(ORR)為19%,其中有2%患者獲得完全緩解(CR)。在16例緩解的患者中,94%緩解持續時間(DOR)≥6個月,63%持續≥12個月,56%持續≥18個月。

FDA推薦的用於SCLC的帕博利珠單抗劑量為200mg,靜脈輸注30分鐘,每3周一次,直至疾病進展、發生不可接受的毒性,或無疾病進展的患者用足24個月。

02

L747-A750>P突變患者更適合阿法替尼治療

EGFR19號外顯子缺失突變(Ex19Del)佔肺癌相關EGFR突變約60%。儘管酪氨酸激酶抑製劑(TKI)在EGFR突變患者中觀察到明顯的臨床獲益,但具體的突變類型對於TKI的敏感性尚不清楚。近日,耶魯大學的研究者發現,具有L747-A750>P突變類型的患者,相較於厄洛替尼和奧西替尼更適合阿法替尼進行治療。研究發表在《Clinical Cancer Research》。

研究者觀察了常見EGFR19缺失突變患者對TKI敏感性與臨床特徵以及TKI療效的關係。結果發現L747-A750>P突變佔所有Ex19Del突變約4%,並且顯示出獨特的TKI選擇性。不像其他突變類型,L747-A750>P不能完全被厄洛替尼或奧西替尼抑製,但能被低劑量的阿法替尼完全抑製。

而在體外實驗中,同樣相較於厄洛替尼和奧西替尼,HCC4006細胞系(L747-A750>P突變)對阿法替尼的敏感性更高,通過計算模型能對這一現象作出解釋。在臨床上,同樣選用厄洛替尼治療,EGFR L747-A750>P突變驅動的患者較E746-A750突變的患者療效更差(圖2)。

圖2 EGFR L747-A750>P突變患者使用厄洛替尼總生存(OS)更差

該研究突出了不同Ex19Del突變類型之間的重要差異,根據不同的突變類型可能優化患者TKI治療的策略,以獲得更好的臨床獲益。

03

判斷免疫治療後超進展需要測量腫瘤的體積

以腫瘤進展加速為特徵的超進展性疾病(HPD)是使用免疫檢查點抑製劑(ICI)治療後的新進展模式。然而目前對超進展的定義尚不統一,找出超進展的生物標誌物也是一大難題。近日,韓國的研究者發現,通過測量體積進行HPD的判讀比基於一維分析的HPD更精確,並且KRAS和STK11共突變可能提示超進展的發生。研究結果發表於《Journal of Thoracic Oncology》。

研究者回顧性分析335例晚期NSCLC患者接受ICI單葯治療的臨床和影像學資料。定量和縱向分析了腫瘤大小和體積,並且對這些患者進行了一個380個基因panel的測序。

在135例發生疾病進展的患者中,通過體積判定HPDV48例(總數的14.3%和PD中的35.6%)和通過一維直徑測量HPDR44例(總數的13.1%和PD的32.6%)。

圖3 從腫瘤體積角度區分HPD患者OS分析

從腫瘤體積的角度,與非HPDV-PD患者相比,HPDV患者的OS明顯較差(中位OS:4.7個月 vs 7.9個月,p=0.004)(圖3);然而從直徑的角度,OS在HPDR和非HPDR患者之間沒有差異。此外,研究者在HPDV隊列中發現了KRAS和STK11共突變(3/16),但在非HPDV隊列中沒有發現(0/28)。

該研究認為,通過測量體積進行HPD的判讀比基於一維分析的HPD更精確。

04

真實世界NSCLC患者PD-L1≥50%佔22%

腫瘤程序性死亡配體1(PD-L1)表達水準與靶向PD-1通路的免疫療法的臨床益處相關。一項全球、多中心、回顧性觀察性研究,確定了真實世界NSCLC患者腫瘤PD-L1表達水準。結果發現,PD-L1腫瘤比例評分(TPS)≥50%患者在22%,PD-L1 TPS≥1%佔52%,PD-L1 TPS<1%佔48%。研究發表在《Lung Cancer》雜誌。

該研究選擇使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒進行PD-L1表達水準的評估。共納入2617例患者,其中2368例(90%)具有合格的PD-L1數據;530例(22%)患者PD-L1 TPS≥50%,1232例(52%)PD-L1 TPS≥1%,1136例(48%)PD-L1 TPS <1%。

地區分布方面,PD-L1 TPS≥50%和≥1%的患者比例分別為:歐洲22%/52%; 亞太地區22%/53%; 美洲為21%/47%,其他國家為24%/55%。EGFR突變(19%)和ALK改變(3%)的突變率與先前報導一致。在1064名EGFR突變和ALK陰性的患者中,PD-L1 TPS≥50%和≥1%的患者分別為27%和53%(圖4)。

圖4 不同地區和基因改變患者PD-L1表達水準

該研究是迄今使用22C3 pharmDx試劑盒評估PD-L1腫瘤表達的晚期NSCLC中最大的真實世界研究。IIIB/IV期NSCLC患者PD-L1 TPS≥50%和≥1%的患病率在不同地理區域相似,與臨床試驗結果基本一致。

參考文獻

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-metastatic-small-cell-lung-cancer

[2]The EGFR Exon 19 Mutant L747-A750>P Exhibits Distinct Sensitivity to Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2019 Jun 10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0780.

[3]Comprehensive Clinical and Genetic Characterization of Hyperprogression Based on Volumetry in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Immune Checkpoint Inhibitor. J Thorac Oncol. 2019 Jun 10. doi: 10.1016/j.jtho.2019.05.033.

[4]Real-world prevalence of programmed death ligand 1 expression in locally advanced or metastatic non–small-cell lung cancer: The global, multicenter EXPRESS study. Lung Cancer. dol: 10.1016/j.lungcan.2019.06.012

本文首發:醫學界腫瘤頻道

本文作者:Mark

責任編輯:Sharon

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