最全2019ASCO 肺癌免疫治療進展：晚期治療篇

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看了前兩天的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO 2019）非小細胞肺癌（NSCLC）新輔助治療、局部晚期治療進展盤點，您是否有所收穫呢？今天繼續給大家送上中山大學腫瘤防治中心的蔡修宇教授總結的晚期治療進展。

晚期治療

今年ASCO並未像之前大會那樣，有諸多新的大型3期隨機對照試驗亮相，主要是更新了之前幾個重要研究的亞組數據或生存數據。同時也讓我們看到了免疫聯合抗血管或其他靶向葯的新型組合模式，有可能對後線患者或免疫耐葯患者帶來獲益。

▍1、IMpower150：顯著降低基線肝轉移患者疾病進展風險和死亡風險（ab9012）

今年ASCO公布了IMpower150研究中基線肝轉移NSCLC患者的特徵與緩解率。研究將1202例意向性治療（ITT）患者按1:1:1的比例隨機接受Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）治療。

主要終點為ITT野生型患者的總生存（OS）與無進展生存（PFS）。

圖1 研究設計

研究中共有162例基線肝轉移患者（ABCP組，n=52；ACP 組，n=53；BCP組，n=57）。與BCP組相比，ABCP組患者的PFS和OS均有延長，中位PFS分別為8.2月 vs 5.4月（HR=0.41），中位OS分別為13.3月 vs 9.4月（HR=0.52）。肝轉移患者接受ABCP、ACP和BCP方案的3-4級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為52.1%、36.5%和54.5%。

圖2 OS數據

目前免疫單葯或聯合化療在晚期NSCLC患者一線治療中的獲益已經明確，而IMpower150證實了肺癌肝轉移人群在化療基礎上接受免疫聯合抗血管治療優於標準的化療聯合抗血管治療。且不論PD-L1表達及EGFR/ALK狀態如何，ABCP方案都能顯著降低患者的疾病進展風險（59%）或死亡風險（48%），意味著驅動基因陽性患者也可從ABCP治療方案中得到更多獲益。

▍2、Keynote189：一線免疫聯合化療無需考慮PD-L1表達水準（ab9013）

Keynote189研究比較帕博利珠單抗+化療對比單純化療在非鱗NSCLC患者中的療效，經過更長時間的隨訪，研究者發現，無論患者PD-L1的表達水準，一線使用免疫聯合化療均在轉移性非鱗NSCLC中顯示出明顯的生存獲益。

研究受試者發生疾病進展（PD）時，允許化療組交叉至免疫治療組。PFS2定義為自患者隨機化至二線治療疾病進展或死亡的時間。

結果發現，不論PD-L1表達情況如何，帕博利珠單抗聯合化療效果都優於化療。免疫聯合化療組繼續顯示出更長的OS（22.0月 vs 10.7月，HR 0.56，P<0.00001）和PFS（9.0月 vs 4.9月，HR 0.48，P<0.00001）。並且在所有PD-L1 TPS組中都觀察到了臨床獲益。

表1 不同PD-L1 TPS組生存結果

圖3 兩組患者PFS率和OS率

在免疫聯合組有45%患者接受了二線治療，化療組有59%（其中54%在二線添加了免疫治療）。結果發現，一線使用免疫聯合化療患者二線PFS2仍較長（17.0月vs 9.0月，HR 0.49，P<0.00001），不同PD-L1 TPS組間沒有差異。

圖4 總人群及不同PD-L1 TPS組PFS2率

由此得出，一線使用免疫聯合化療在轉移性非鱗NSCLC的OS數據中顯示出明顯的獲益，無論PD-L1 TPS如何，帕博利珠單抗都應作為一線治療應用於臨床實踐。

▍3、Keynote 001：帕博利珠單抗單葯治療NSCLC患者5年生存率達到23.2%，PD-L1依然為伴隨診斷（ab9015）

Keynote 001是第一項評估帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者的Ib期研究，共納入未經治療或經治NSCLC患者550例（未經治療101例，經治治療初始449例），分別隨機至2mg/kg q3w、10mg/kg q2w或q3w的給藥方案。

本次ASCO會議更新了患者5年長期隨訪結果，發現帕博利珠單抗治療初治患者的5年OS率為23.2％，其中PD-L1高表達患者（TPS≥50%）達到了29.6%，PD-L1陽性患者（TPS 1%～49%）達到了15.7%。對於非一線治療的患者5年OS率為15.5％，其中PD-L1高表達的患者達到25%，而PD-L1陰性的患者（TPS≤1%）只有3.5%。

毋庸置疑，K葯的療效還是依賴於PD-L1這一金指標來預測。

圖5 總人群及不同PD-L1 TPS組帕博利珠單抗一線及非一線治療的OS率

▍4、Lung-MAP S1400I：肺鱗癌患者接受納武利尤單抗+Ipilimumab雙免疫聯合治療未能進一步獲益（ab9014）

Lung-MAP S1400I是一項對比納武利尤單抗聯合Ipilimumab對比納武利尤單抗單葯在經治IV期肺鱗癌患者的III期臨床研究，結果顯示，雙免疫聯合治療肺鱗癌患者的生存預後未得到明顯改善。

該研究招募未接受過免疫治療的經治肺鱗癌患者，不論PD-L1表達水準，按1：1分配至納武利尤單抗+Ipilimumab組和納武利尤單抗組。研究主要終點是OS，次要終點是研究者評估的PFS、緩解率和安全性。

圖6 研究設計

研究共納入275例患者，兩組基線特徵相似。納武利尤單抗+Ipilimumab組與納武利尤單抗組的中位OS分別為10.0月 vs 11.0月（HR 0.97，P=0.82），中位PFS分別為3.8月 vs 2.9月（HR 0.84，P=0.19）；兩組緩解率分別為18％和17％。基於PD-L1和腫瘤突變負荷（TBM）亞組的結果如表2所示。

圖7 兩組OS和PFS結果

圖8 兩組客觀緩解率（ORR）

表2 不同PD-L1和TBM亞組的OS和PFS結果

納武利尤單抗+Ipilimumab組有48例（39％）患者發生3級及以上治療相關的不良事件，納武利尤單抗組有38例（31％）；兩組分別有25％和16％的患者因藥物相關不良事件導致停葯。

表3 兩組不良事件發生率

該研究結果表明，雙免疫聯合治療未能明顯改善肺鱗癌患者生存預後，兩組毒性亦無差異。

▍5、國產PD-1卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療EGFR和ALK野生型非鱗NSCLC患者療效顯著，尤其對於高bTMB患者（ab9112）

該研究為多中心、開放1/2期臨床研究，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期NSCLC患者的有效性和安全性。初始組接受2種劑量水準的阿帕替尼250mg/d或375mg/d，卡瑞利珠單抗200mg q2w。根據I期研究結果，後擴展組選用了阿帕替尼250mg/d的劑量。研究納入了96例晚期非鱗NSCLC患者，其中23例接受過二線及以上的系統治療，73例接受過一線治療。主要研究終點為ORR。

圖9 研究設計

結果顯示，在91例可評估的患者中，總體ORR為30.8%，疾病控制率（DCR）為81.3%。中位PFS為5.9個月。在所有96例患者中，83例患者進行了bTMB檢測，通過ROC曲線計算其臨界值為1.54 muts/Mb。高bTMB患者ORR達52.6%。在數據收集截止時，有29例受試者仍在接受治療。

表4 研究結果

常見的TRAE包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、谷氨醯胺轉移酶升高、肝功異常和鹼性磷酸酶升高等。安全性方面，觀察到的不良事件主要與阿帕替尼相關，可以通過調整阿帕替尼給葯頻次進行管理。

該研究結果提示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC顯示出良好的抗腫瘤效果，尤其是對於高bTMB的患者，且安全性可控。後續仍需前瞻性研究來進一步確認此臨床結果以及bTMB作為療效預測因子的有效性。

▍6、高選擇性AXL抑製劑Bemcentinib（BGB324）聯合帕博利珠單抗治療晚期NSCLC安全性良好（ab9098）

AXL是一種參與上皮-間質轉化的酪氨酸激酶，間質轉化是包含PD-1在內的多種治療耐葯的原因。Bemcentinib（BGB324）是一種口服、高選擇性、強效的AXL抑製劑，臨床前研究已被證明可以增強PD-1療效。

在此項II期單臂研究中，對48例初治IV期肺腺癌患者給予Bemcentinib(200mg/d)聯合帕博利珠單抗 (200mg q3w)治療。結果顯示，在29例可評估療效的患者中，7例（24%）評估為部分緩解（PR），ORR為24%。對於AXL陽性的患者，ORR達到40%。5例應答者中4例患者(80%)PD-L1陰性或弱陽性。

圖10 總人群及不同亞組患者的應答情況

在第一階段，中位PFS為4.0個月（95% CI 1.9-NR）， AXL陽性患者（n=10）為5.9個月（3.0-NR）。中位OS還不成熟。最常見的TRAE(發生率＞15%)是轉氨酶升高(37%)、腹瀉(29%)和乏力(17%)。

結論：Bemcentinib聯合帕博利珠單抗耐受性良好，尤其是在AXL陽性患者中，具有良好的應用前景。

▍7、HDAC抑製劑聯合帕博利珠單抗對耐葯後患者也有效（ab9073）

Vorinostat是已經獲批的組蛋白去乙醯化酶抑製劑（HDAC）抑製劑，適應證是皮膚T細胞淋巴瘤。

今年ASCO更新了口服Vorinostat聯合帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的I/Ib期臨床數據。I期採用帕博利珠單抗200 mg q3wk+Vorinostat 200或400mg/d po治療（未接受免疫治療或免疫治療耐葯患者均納入），Ib期則要求在之前的免疫檢查點抑製劑（ICI）治療基礎上取得進展。

主要終點是安全性/耐受性；次要終點包括RR、PFS、緩解持續時間（DOR）和OS。並收集患者治療前後的組織和血液標本進行相關分析，以確定腫瘤基因表達的變化、T細胞密度和髓系來源的抑製細胞的水準。

表5 患者基線特徵

第一階段：治療13例（4例200 mg，9例400 mg V劑量）；第二階段：20例。中位年齡：68歲（38-82歲）；女性11例（33%）；ECOG 1分31人（94%）；從未/曾經/現在吸煙者：3/22/8（9%/67%/24%）。PD-L1表達：8/33（18%）＜1%，7/33（21%）為1%-49%，9/33（27%）為≥50%，11/30（33%）為未知。研究中未觀察到劑量限制毒性或治療相關死亡。最常見的任何級別的不良事件是疲勞（11%）和噁心/嘔吐（8%）。2例（6%）因毒性不耐受而停葯。

圖11 不同亞組病情變化

圖12 靶病灶相對於基線的變化

圖13 腫瘤基質區域中CD8 +T細胞水準升高

30例患者可評估療效，其中6例未接受過免疫治療，24例為ICI耐葯患者。4例（13%）達到PR，16例（53%）疾病穩定（SD），10例（33%）疾病進展（PD），DCR 67%。在ICI耐葯的Ib隊列中，3例為PR，10例為SD。ICI耐葯患者的中位PFS為3.2個月，中位總生存期為7.3個月，1年無進展生存率為17％（4例）。而未接受過免疫治療的患者中位PFS為7.6個月，中位OS為16個月。腫瘤基質區域中CD8 +T細胞的存在有利於Vorinostat聯合帕博利珠單抗治療。

蔡修宇教授

蔡修宇，中山大學腫瘤防治中心副主任醫師，副教授，腫瘤學博士，碩士生導師。學會任職：美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員、國際肺癌研究協會（IASLC）會員、中國臨床腫瘤青年委員會（CSCO Young）常委、CSCO免疫治療專家委員會委員、CSCO智慧醫療專家委員會委員、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會常委、中國抗癌協會腫瘤標誌專業委員會委員、中華醫學會心血管病學分會腫瘤心臟病學學組委員、廣州市中青年腫瘤醫師論壇主席、廣州市抗癌協會腫瘤複發與轉移委員會主任委員、廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會候任主任委員、廣東省健康管理學會腫瘤防治專業委員會常委、廣東省健康管理學會胸部腫瘤及肺結節管理專業委員會常委、廣東省保健協會腫瘤防治專業委員會秘書長。

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