前EULAR主席：權威解讀EULAR 2018亮點

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專家大咖帶你從全球視角了解類風濕關節炎（RA）領域的前沿科研熱點。

來源丨醫學界風濕免疫頻道

2018年歐洲風濕病學年會（EULAR 2018）已於6月13-16日在荷蘭首都阿姆斯特丹召開，此次大會共提交摘要5069篇，彙集了風濕領域眾多科研進展，為科學家和臨床醫生提供了許多重要的前沿資訊。

前任歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）主席、《風濕病年鑒》主編Prof.Tore K Kvien在首屆「輝瑞炎症與免疫論壇」（Pfizer Inflammation & Immunology Conference 簡稱PIIC）大會上，針對來自EULAR 2018會議摘要和壁報的熱點話題進行了深入的解讀。講解內容涵蓋了患者報告結局（PROs）、糖皮質激素與感染風險、治療藥物監測（TDM）、影像學進展、JAK抑製劑等話題，為到場的眾多中國風濕科醫生現場展示了RA診治的前沿探索和科研熱點。

專家介紹

關於糖皮質激素的使用Kvien教授進行了特彆強調：「不同生物製劑治療（如阿達木單抗、依那西普、英夫利西單抗、托珠單抗等）的RA患者有住院感染、關節假體周圍感染和關節置換手術後再入院的風險，但並無顯著差異。同樣，糖皮質激素的使用，特別是>10mg/天，也會顯著增加RA患者院內感染風險以及行擇期關節置換術患者關節感染的風險。根據2016 EULAR推薦意見，糖皮質激素應該逐漸減量並最終停用。通常應該在3個月內完成減停，特殊情況也不應使用超過6個月。^[1]」

在談到TDM這一全新概念時，Kvien教授表示：「由於個體差異，我們需要對生物製劑進行血葯濃度監測以改善其療效及安全性。有研究表明，具有高水準生物製劑血葯濃度的RA患者感染的風險更高，而血葯濃度不足則意味著治療失敗的風險大大增加。^[2-3]」據Kvien教授介紹，一項早期RA試驗結果顯示，在早期接受英夫利西單抗（IFX）治療的RA患者中，抗藥性抗體（ADA）陽性或血清IFX水準較低的患者治療不能達標的風險更高。女性、類風濕因子（RF）陽性可預測英夫利西單抗低血葯濃度水準以及抗藥物抗體產生，這些因素與早期RA患者使用英夫利西單抗治療失敗相關。^[4]

JAK抑製劑開啟靶向藥物新時代

在眾多熱點話題中，Kvien教授著重介紹了JAK抑製劑在RA臨床治療中的應用。

托法替布是首個用於治療RA的口服小分子靶向JAK激酶抑製劑，作用機理直擊炎症核心，被最新EULAR指南、美國風濕病學會（ACR）指南及2018中國類風濕關節炎診療指南推薦用於一線治療傳統改善病情抗風濕葯（DMARDs）應答不佳或不耐受RA患者的新選擇。

JAK激酶抑製劑托法替布作用於細胞內，靶向性強，可抑製Janus激酶的磷酸化，阻斷JAK/STAT信號通路及轉錄激活蛋白的激活，以調節包括基因表達在內的胞內活動，直接或間接減少白介素IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21、IL-23、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF-α）等多個致炎細胞因子的產生和生物學效應的發揮。

Kvien教授在報告中講到：「根據2016 EULAR更新的指南，對於第一階段治療失敗的RA患者，我們將會讓他們進入第二階段的治療。如果這些患者具有一個預後不良因素（如關節疼痛、腫脹數量高、升高的紅細胞沉降率/C-反應蛋白/RF/抗瓜氨酸肽抗體等實驗室指標、早期關節侵蝕、兩種或以上csDMARDs藥物無效等），臨床上將會選擇增加一個生物製劑或JAK激酶抑製劑，而這兩者的地位是相當的。我注意到2018年中國RA指南推薦的RA診療流程中這部分的推薦與EULAR的推薦亦是相同的。^[5]」

2018年中國RA指南推薦的RA診療流程

托法替布治療RA的研究精選

在此次大會上，Kvien教授也根據全球多項前沿試驗研究數據與到場的國內外專家及醫生詳細探討了托法替布的臨床療效與安全性。

早期應用托法替布更易達到臨床緩解

3個隨機對照3期臨床匯總數據分析^[6]，確定12個月內不同患者的疾病活動軌跡區分基線因素，每日給予兩次（BID）托法替布5mg進行研究。

研究結論顯示：在使用托法替布治療csDMARDs反應不佳的患者中，較高的疾病活動可能限制患者達到低疾病活動度的機會，提示早期用藥（疾病活動度不十分高的時候）更容易達到臨床緩解/低疾病活動度的治療目標。

若托法替布短暫停葯，不會影響復用後的

療效與安全性

開放標籤長期擴展研究的數據分析顯示^[7]，在暫時停用托法替布的RA患者中，在中斷前和中斷後觀察療效終點得到的結果類似。這表明托法替布暫時停葯後，再次使用托法替布其療效與安全性均穩定。安全性與之前9年內LTE研究中托法替布的報告一致。

在中斷治療前(臨時停葯前90天)和中斷後(恢復治療後14-42天內)的療效終點

基線體重指數（BMI）水準不影響

托法替布的臨床療效

一項事後分析^[8]評估不同基線BMI是否影響托法替布對RA患者的療效，結果提示不論BMI如何，與安慰劑組相比，托法替布均可顯著改善RA臨床療效，這意味著基線BMI不影響托法替布的療效。

托法替布+甲氨蝶呤與阿達木單抗+甲氨蝶呤

臨床療效相當

ORAL Strategy是一項為期一年的隨機雙盲、頭對頭、比較托法替布與阿達木單抗間非劣效性的臨床3b/4期試驗^[9]。該研究納入甲氨蝶呤反應不佳的活動性RA患者 1,146 例，隨機分為托法替布5mg BID單葯治療組、托法替布5mg BID+甲氨蝶呤組、阿達木單抗40mg皮下注射每兩周一次+甲氨蝶呤組。

該研究結果顯示，在RA患者中，基於ACR反應，托法替布+甲氨蝶呤和阿達木單抗+ 甲氨蝶呤顯示出相似的臨床療效以及PROs改善。而基於健康評估問卷殘疾指數(ΔHAQ-DI)，所有治療組總體上是相似的，其中也包括托法替布單葯治療組。

ACR-n累計概率圖

ΔHAQ-DI

該研究中所提到的PROs是從患者的角度為臨床研究和實踐提供研究疾病活動和評價治療效果的獨特指標。如今在RA疾病管理中已經開始應用PROs來指導臨床治療，成為治療決策的主要因素。

針對PROs內容Kvien會中介紹說：「RA患者基線時的睡眠問題、嚴重疼痛、功能障礙和併發症可能預示著其12個月時仍存在持續疼痛或廣泛疼痛。^[10]使用托法替布治療則可顯著改善患者疼痛癥狀、睡眠品質和疲勞等癥狀，提高患者的治療信心，大幅改善患者生活品質。」

Prof.Tore K Kvien教授

Kvien教授總結道：「EULAR 2018為臨床和基礎研究提供了豐富而重要的參考資訊，包括很多來自病人和醫生的寶貴數據，診療進展的資訊，對推動風濕病學的發展起到了非常積極的作用」。最後Kvien教授感謝了PIIC的邀請以及參會代表的聆聽，期望在國內外的共同努力下RA患者可以擁有更多治療的選擇和美好的未來。

會議介紹

「輝瑞炎症與免疫論壇」（PIIC）2018年8月18日在北京成功舉辦，本次論壇匯聚了數十位國內外風濕免疫領域頂尖專家與上百位臨床醫生現場參會，針對風濕免疫領域的發展、前沿和臨床實踐等話題進行了深入交流，為我國風濕免疫領域醫生搭建了又一個高水準的學術交流平台。

參考文獻：

[1]Comparative risk of biologic therapies and risk of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective arthroplasty.

M. George, J. Baker, K. Winthrop,et al.OP0228(2018)

[2]The association of biologic drug-levels with infection risk: results from the british society for rheumatology biologics register for rheumatoid arthritis.M. Jani, W.G. Dixon, M. Lunt, et al.OP0229 (2018)

[3]Individualised infliximab treatment: a treatment strategy based on therapeutic drug monitoring.S.W. Syversen, G.L. Goll, K.K. J?rgensen, et al.FRI0140 (2018)

[4]Female gender and positive rheumatoid factor predict low serum infliximab levels and positive anti-drug antibodies, which associate with treatment failure on infliximab in patients with early rheumatoid arthritis. report from the swefot trial population,K. Hambardzumyan, C. Hermanrud, P. Marits,et al.OP0232(2018)

[5]中華醫學會風濕病學分會. 中華內科雜誌, 2018, 57(4):1-10.

[6]Identification of distinct disease activity trajectories in patients with rheumatoid arthritis receiving tofacitinib over 12 months.V. P. Bykerk, R. van Vollenhoven, C. Connell, et al.SAT0217 (2018)

[7]Efficacy of tofacitinib after temporary discontinuation in patients with rheumatoid arthritis: analysis of data from open-label long-term extension studies.J. Kaine, J. Tesser, R. DeMasi, et al.OP0037 (2018)

[8]Effect of a step-up or step-down in tofacitinib dose on efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis in long-term extension studies.R.B. Mueller, H. Schulze-Koops, D.E. Furst, et al.KempisOP0033 (2018)

[9]Clinical and functional response to tofacitinib and adalimumab in patients with rheumatoid arthritis: probability plot analysis of results from the oral strategy trial.T. Takeuchi, J. S. Smolen, R. Fleischmann,et al.SAT0252 (2018)

[10]Remaining pain and widespread pain distribution during the first 12 months after ra diagnosis.Y.C. Lee, O. Schieir, M.-F. Valois, et al.OP0349(2018)

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