托法替布Tofatinix：國際指南推薦類風濕性關節炎首選藥物

類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是臨床上常見的炎症性自身免疫性疾病，我國大陸地區 RA 患病率約為 0.2%-0.4%，全球發病率約為 1%，其主要病理表現為滑膜組織內炎性細胞浸潤、血管翳形成以及進行性關節軟骨和骨破壞，最終導致關節畸形甚至功能喪失。

RA 治療常用的藥物包括非甾體抗炎葯（NSAIDs）、改善病情抗風濕藥物（DMARDs）、糖皮質激素類、生物製劑和植物葯製劑等。然而，上述治療藥物均有一些不足之處。比如，NSAIDs 和糖皮質激素存在較大的毒副作用，DMARDs 難以有效控制病情進展，較大比例患者對生物製劑反應不足及其高昂價格造成的可行性問題等。

托法替布（Tofacitinib）是一種JAK抑製劑，通過抑製JAK信號通路，進而直接或間接抑製包括 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、TNF-α、IL-17 等多個細胞因子的產生及其促炎作用，從而降低多種慢性炎症反應。

商品名：Xeljanz（尚傑）

通用名：托法替布（Tofacitinib）

原研廠家：輝瑞（Pfizer）

規格：5mg*28（原研）、5mg*30（仿製）、11mg*30（仿製）

價格：原研3990每月 VS 仿製816每月

服用劑量：每次5mg，每日2次，與食物同服或不同服皆可。輕度肝、腎功能損傷者，不必調整劑量；中重度肝、腎功能損傷者，建議調整為每次5mg，每日1次。

適應症1

類風濕性關節炎（RA）

2012年11月，托法替布獲得美國FDA批準用於治療中度到重度的類風濕性關節炎（RA），成為全球首個被批準治療類風濕性關節炎的JAK抑製劑。

2013年3月，日本厚生省批準托法替布在日本上市，用於治療中度到重度的類風濕性關節炎。

2016年2月，美國FDA再次批準托法替布的新劑型緩釋片上市，與前者不同的是後者服用更為方便，由1日2片改為1日1片，劑量由5mg改為11mg。

2017年3月，托法替布在歐洲獲得歐盟委員會批準用於治療對緩解病情抗風濕藥物（DMARDs）響應不足或不耐受的中重度活動期類風濕關節炎。

2017年3月，中國葯監局批準托法替布用於對甲氨蝶呤（methotrexate，簡稱MTX，為RA的標準治療用藥）療效不足或對其無法耐受的中重度活動期類風濕關節炎成年患者的治療，並可與甲氨蝶呤或其他DMARD類藥物聯合使用。 不建議將托法替布與生物 DMARD 類藥物或強效免疫抑製劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

截止至目前，托法替布已在全球50多個國家獲批使用，並已被多個國際類風濕關節炎治療指南推薦為首選藥物，包括歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）、美國風濕病學會（ACR）以及亞太風濕病學學會聯盟（APLAR）。

適應症2

銀屑病關節炎（PsA）

2017年12月，美國FDA批準托法替布用於治療具有活動期銀屑病關節炎（Psoriatic Arthritis，PsA）的成年患者，這些患者對甲氨蝶呤或者其他緩解疾病的抗風濕藥物（DMARDs）反應不足或是不耐受。

適應症3

潰瘍性結腸炎（UC）

2018年3月，美國FDA批準托法替布用於治療中重度活動期潰瘍性結腸炎（UC）。潰瘍性結腸炎是一種慢性、致衰性、經常被誤診的炎症性腸病，影響全球數百萬人，癥狀包括伴有血液和粘液的慢性腹瀉、腹痛、抽經、發燒、體重減輕等。

此外，相關臨床數據顯示，托法替布在強直性脊柱炎、斑禿（免疫系統失調禿頂症）、白癜風治療和系統性紅斑狼瘡等多種自體免疫性疾病的治療中均具有良好療效。

RA臨床數據

研究RA-I (NCT00814307)是一項為期6個月的單臂試驗，610名對其他緩解疾病的抗風濕藥物（DMARDs）反應不足的中重度類風濕關節炎患者分別入組托法替布5mg組（N=243，5mg每次，每日2次）、托法替布10mg組（N=245，10mg每次，每日2次）和安慰劑組（N=122）。

3個月時達到ACR20的患者比例分別是：59% VS 65% VS 26%，達到ACR50的患者比例分別是：31% VS 36% VS 12%，達到ACR70的患者比例分別是：15% VS 20% VS 6%。

研究RA-IV (NCT00847613)是一項為期2年的試驗，797名對MTX反應不足的中重度活動期類風濕性關節炎患者入組托法替布5mg+MTX組（N=321，5mg每次，每日2次+MTX）、托法替布10mg+MTX組（N=316，10mg每次，每日2次）和安慰劑+MTX組（N=160）。

3個月時達到ACR20的患者比例分別是：55% VS 67% VS 27%，達到ACR50的患者比例分別是：29% VS 37% VS 8%，達到ACR70的患者比例分別是：11% VS 17% VS 3%。

研究RA-V (NCT00960440)是一項為期6個月的試驗，399名對TNF（腫瘤壞死因子）抑製劑反應不足的中重度活動期類風濕性關節炎患者入組托法替布5mg+MTX組（N=133，5mg每次，每日2次+MTX）、托法替布10mg+MTX組（N=134，10mg每次，每日2次）和安慰劑+MTX組（N=132）。

3個月時達到ACR20的患者比例分別是：41% VS 48% VS 24%，達到ACR50的患者比例分別是：26% VS 28% VS 8%，達到ACR70的患者比例分別是：14% VS 10% VS 2%。

不良反應

在RA臨床試驗中，托法替布組最常見的不良反應（≥2%）為：上呼吸道感染,鼻咽炎,腹瀉,頭痛,高血壓。

托法替布治療PsA患者的安全性與RA患者的安全性一致。

在UC臨床試驗中，托法替布組（含5mg和10mg組）5%的患者報導了以下不良反應：鼻咽炎、膽固醇水準升高、頭痛、上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、皮疹、腹瀉、帶狀皰疹。

警告事項

托法替布會增加患者嚴重感染的風險，甚至可能致命。大多數感染的患者同時服用免疫抑製劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。如果發生嚴重感染，需停葯直至感染得到控制。報導過的嚴重感染包括：

1、活動期肺結核。所以在托法替布治療開始前，應檢查患者是否有肺結核 ，並在使用托法替布前治療肺結核。

2、侵襲性真菌感染，包括隱球菌病和肺囊蟲病。侵襲性真菌感染的患者可能表現為播散性疾病，而不是局限性疾病。

3、細菌感染、病毒感染，包括帶狀皰疹以及條件致病菌引起的感染。

其他警告事項包括：發生淋巴瘤及其他腫瘤可能、胃腸道穿孔、過敏症、實驗室數據異常（淋巴細胞異常、中性粒細胞異常、貧血症、肝酶異常等）、避免活疫苗接種、嚴重胃腸道狹窄患者慎用、肝腎功能損害等。

全球首仿

圖註：孟加拉Beacon全球首仿托法替布5mg*30

圖註：孟加拉Beacon全球首仿托法替布11mg*30

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