甲氨蝶呤是治療風濕性疾病最常用的藥物，已廣泛用於類風濕關節炎（RA）的治療。一項歐美調查顯示，甲氨蝶呤治療RA的平均使用率達83%，而我國目前的平均使用率僅為55.9%。鑒於我國目前的醫療衛生經濟現狀，甲氨蝶呤治療RA的核心地位應得到進一步鞏固和加強。臨床研究還表明，甲氨蝶呤在治療系統性紅斑狼瘡、皮肌炎/肌炎、血管炎等風濕性疾病中也有一定療效，但目前的藥物說明書中尚未將這些疾病列為甲氨蝶呤的治療適應證。我國地域遼闊，風濕病患者人數眾多，各地風濕科醫師在用藥習慣上存在較大差異，為規範甲氨蝶呤在風濕性疾病，尤其是RA治療中的應用，中國醫師協會風濕免疫科醫師分會以多項國際甲氨蝶呤應用指南和推薦為基礎，匯總國內外甲氨蝶呤研究成果，結合甲氨蝶呤在我國使用中的實際問題，組織國內風濕病學專家共同商議制定了本共識。
1.甲氨蝶呤為治療RA的"金標準"藥物。
甲氨蝶呤應作為治療RA首選的改變病情抗風濕葯（DMARDs）和聯合治療的基本藥物，這已成為國際共識。2015年美國風濕病學會和2016年歐洲抗風濕病聯盟制定的RA治療指南中均將甲氨蝶呤定位為RA初始治療的首選用藥。2018年中國RA診療指南亦推薦，RA患者一經確診即應儘早開始傳統合成DMARDs治療，推薦首選甲氨蝶呤單用以及作為聯合治療的"錨定藥物"。甲氨蝶呤治療RA療效確切，耐受性好，約2/3的RA患者單用甲氨蝶呤或與其他傳統合成DMARDs聯用可達到RA達標治療的要求；Meta分析顯示，甲氨蝶呤治療RA在減輕關節炎癥狀、減少致殘及延緩影像學結構破壞等方面優於其他傳統合成DMARDs；多項平行對照試驗顯示，對既往未應用DMARDs治療的早期RA患者，甲氨蝶呤的療效與生物製劑相似。
2.甲氨蝶呤可單葯治療RA，也可聯合其他傳統合成DMARDs、生物製劑或小分子靶向治療藥物。
對比甲氨蝶呤單葯和聯合DMARDs（不包括糖皮質激素和生物製劑）治療RA療效的Meta分析顯示，對初始治療的RA，甲氨蝶呤聯合DMARDs療效並不優於甲氨蝶呤單葯；對既往甲氨蝶呤治療RA反應不佳者，甲氨蝶呤聯合DMARDs療效優於甲氨蝶呤單葯。另一項Meta分析顯示，對甲氨蝶呤治療反應不佳的RA患者，聯合3種傳統合成DMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羥氯喹）能更好地控制疾病活動度，其療效不劣於甲氨蝶呤聯合一種生物製劑或聯合小分子靶向治療藥物。觀察性研究還顯示，對甲氨蝶呤治療反應不佳的RA患者，生物製劑與甲氨蝶呤聯用能更好地降低疾病活動度，並有助於改善關節功能，其療效優於單葯。
3.甲氨蝶呤治療RA的口服劑量通常為7.5~20 mg/周，應根據患者的病情及治療反應調整劑量。在甲氨蝶呤治療時建議每周補充葉酸5 mg以減少胃腸道不良反應。
甲氨蝶呤口服給葯的起始劑量為7.5~15 mg/周，可根據患者病情及治療反應逐漸增加劑量，最大劑量可為25~30 mg/周，療效不佳或口服不耐受者，可改為胃腸外途徑給葯。甲氨蝶呤的療效和不良反應均與劑量相關。甲氨蝶呤起始12.5~20 mg/周與5~10 mg/周比，更有效，且毒性無明顯增加。甲氨蝶呤起始25 mg/周與15 mg/周比，療效更好，但胃腸道不良反應也更多。甲氨蝶呤皮下注射的生物利用度明顯高於口服，但因不良反應而導致的撤葯率亦更高。
Meta分析顯示，甲氨蝶呤治療期間補充葉酸可減少胃腸道不良反應和肝功能損害等，但不降低甲氨蝶呤的療效。比較葉酸10 mg/周和30 mg/周減輕甲氨蝶呤毒性反應的隨機對照試驗顯示，高劑量葉酸並不能改善胃腸道不適、血細胞減少及轉氨酶升高等反應。因此，推薦在甲氨蝶呤應用24 h後補充葉酸5 mg，在甲氨蝶呤劑量更大時，可考慮適當增加葉酸的劑量。
4.甲氨蝶呤可用於治療系統性紅斑狼瘡、血管炎、皮肌炎/多肌炎、風濕性多肌痛、銀屑病關節炎等其他風濕免疫性疾病。
甲氨蝶呤在系統性紅斑狼瘡、皮肌炎/多肌炎、銀屑病關節炎、血管炎、風濕性多肌痛等風濕性疾病的治療中取得了一定療效。研究顯示，甲氨蝶呤治療可以減少糖皮質激素用量、控制病情進展和減少疾病複發。評價甲氨蝶呤治療系統性紅斑狼瘡療效的Meta分析顯示，甲氨蝶呤能顯著降低系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI），並減少糖皮質激素用量。2012年義大利關於甲氨蝶呤治療風濕性疾病的指南中提出，甲氨蝶呤可用於巨細胞動脈炎、新發病的風濕性多肌痛、輕至中度皮膚和關節受累的系統性紅斑狼瘡患者的長期治療，同時可作為抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎系統受累的誘導治療，並可在環磷醯胺誘導治療後替代硫唑嘌呤用於維持治療。2015年歐洲抗風濕病聯盟推薦，甲氨蝶呤作為治療皮膚和外周關節受累的銀屑病關節炎的首選DMARDs。
5.應用甲氨蝶呤治療前應進行血常規、肝功能、腎功能、肝炎病毒及肺部影像學（X線或CT）等檢查。開始使用甲氨蝶呤後應定期複查，避免發生不良反應。
使用甲氨蝶呤前應評估可能引發嚴重不良反應的危險因素。治療開始時可每1~1.5個月監測血常規、肝功能、腎功能，用藥劑量穩定後可逐漸延長監測時間至每3個月1次。肥胖、糖尿病、病毒性肝炎或酒精性肝炎患者使用甲氨蝶呤有加重肝臟疾病的危險。肌酐清除率低於79 ml/min時，甲氨蝶呤骨髓抑製及肝毒性的發生率增加。因此對嚴重肝腎功能受損、酗酒或藥物濫用、已有骨髓抑製、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染活動期的患者，應避免使用甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤的相關副作用以胃腸道不適、轉氨酶輕度升高和胃炎較常見，與劑量和使用頻率相關，在減量或中止治療後往往可逆。肝酶升高常呈一過性，甲氨蝶呤相關的纖維化/肝硬化罕見。若丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水準持續高於正常上限3倍以上，則需停用甲氨蝶呤。Salliot和van der Heijde對3808例平均使用甲氨蝶呤55.8個月的RA患者分析顯示，20.2%的患者出現過至少1次肝酶升高，12.9%的患者肝酶升高至正常上限2倍以上，3.7%的患者因肝毒性永久停用甲氨蝶呤。另外，在甲氨蝶呤用藥的早、晚期均可出現骨髓抑製，約12%的患者在應用甲氨蝶呤後可出現輕度白細胞或血小板下降，暫停藥物後可緩解。
6.甲氨蝶呤長期應用安全性好。
研究顯示，RA患者病死率高於普通人群。甲氨蝶呤有助於降低RA患者心血管疾病的病死率，延長RA患者的存活時間。評價RA安全性研究的Meta分析顯示，在5~12年的隨訪中，甲氨蝶呤因副作用導致的撤葯率顯著低於柳氮磺吡啶、金製劑、青黴胺，但略高於羥氯喹。基於我國人群的研究顯示，小劑量甲氨蝶呤的不良反應較少，長期耐受性較好。目前無足夠證據表明甲氨蝶呤有增加感染、淋巴瘤和惡性腫瘤的風險。
7.圍手術期可繼續使用當前劑量的甲氨蝶呤。
2001年英國一項大規模前瞻性隊列研究顯示，行關節手術的RA患者圍手術期繼續應用甲氨蝶呤並不增加感染及術後併發症的發生率，而停用甲氨蝶呤者疾病複發率更高。隨後的多項研究證實，圍手術期應用甲氨蝶呤對傷口癒合及感染並無不利影響。2017年美國風濕病學會和美國髖膝關節外科醫師協會基於現有證據制定了因風濕病需要接受髖關節置換（THA）和全膝關節置換（TKA）的圍手術期抗風濕藥物使用指南，推薦類風濕關節炎、脊柱關節炎及系統性紅斑狼瘡患者在圍手術期可繼續使用當前劑量的甲氨蝶呤。
8.受孕前男女雙方均須停用甲氨蝶呤至少3個月，妊娠期和哺乳期禁用甲氨蝶呤。
有研究發現，孕前或孕中持續應用甲氨蝶呤的風濕病患者，自然流產率為24%，先天畸形率為6%，而健康女性流產率和先天畸形率分別為12%~16%和3%~5%。2016年英國風濕病學會和英國風濕病衛生專業人員協會制定的妊娠期和哺乳期用藥指南推薦，妊娠期應避免任何劑量的甲氨蝶呤，並在受孕前3個月停用；受孕前3個月內接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性應在妊娠期及整個孕期補充葉酸（5 mg/d），不推薦哺乳期應用甲氨蝶呤。2016年歐洲抗風濕病聯盟關於系統性紅斑狼瘡和/或抗磷脂綜合征患者女性健康管理推薦意見，及2016年歐洲抗風濕病聯盟孕期和哺乳期抗風濕藥物用藥原則，均強調甲氨蝶呤具有明確致畸性，妊娠前應停用，哺乳期也應避免使用。目前關於甲氨蝶呤對男性生殖方面的影響尚缺乏證據，基於精子更新的周期，建議妊娠前3個月男方停用甲氨蝶呤。
本共識明確了甲氨蝶呤臨床用藥原則，及使用過程中不良反應監測和劑量調整方法，並強調了特殊人群用藥注意事項，旨在規範甲氨蝶呤在風濕性疾病中的應用，提高RA及其他風濕免疫病的治療水準。
委員會成員
共識撰寫組成員名單：劉升雲（鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科）；冷曉梅（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；田新平（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）
共識專家組成員名單（以姓氏漢語拚音為序）：陳進偉（中南大學附屬湘雅二醫院風濕免疫科）；戴冽（中山大學孫逸仙紀念醫院風濕免疫科）；丁峰（山東大學齊魯醫院風濕免疫科）；何嵐（西安交通大學第一醫院風濕免疫科）；黃慈波（北京醫院風濕免疫科）；黃文輝（廣州醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科）；薑林娣（復旦大學附屬中山醫院風濕免疫科）；薑振宇（吉林大學第一醫院風濕免疫科）；李彩鳳（首都醫科大學附屬北京兒童醫院風濕免疫科）；李鴻斌（內蒙古醫科大學附屬醫院風濕免疫科）；李娟（南方醫科大學南方醫院風濕免疫科）；李夢濤（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；李小峰（山西醫科大學第二醫院風濕免疫科）；李小霞（首都醫科大學宣武醫院風濕免疫科）；厲小梅（安徽省立醫院風濕免疫科）；林進（浙江大學醫學院附屬第一醫院風濕免疫科）；劉冬舟（深圳市人民醫院風濕免疫科）；劉升雲（鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科）；劉毅（四川大學華西醫院風濕免疫科）；瀋海麗（蘭州大學第二醫院風濕免疫科）；帥宗文（安徽醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科）；蘇茵（北京大學人民醫院風濕免疫科）；孫凌雲（南京鼓樓醫院風濕免疫科）；陶怡（廣州醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科）；田新平（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；王吉波（青島大學醫學院附屬醫院風濕免疫科）；王曉非（中國醫科大學附屬盛京醫院風濕免疫科）；吳振彪（第四軍醫大學西京醫院臨床免疫科）；武麗君（新疆維吾爾自治區人民醫院風濕免疫科）；肖衛國（中國醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科）；徐滬濟（第二軍醫大學附屬長征醫院風濕免疫科）；徐健（昆明醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科）；楊程德（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院風濕免疫科）；楊念生（中山大學附屬第一醫院風濕免疫科）；曾小峰（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；詹鋒（海南省人民醫院風濕免疫科）；張莉芸（山西醫學科學院山西大醫院風濕免疫科）；張繆佳（江蘇省人民醫院風濕免疫科）；張文（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；張學武（北京大學人民醫院風濕免疫科）；張志毅（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院風濕免疫科）；張卓莉（北京大學第一醫院風濕免疫科）；趙東寶（第二軍醫大學附屬長海醫院風濕免疫科）；趙岩（中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院風濕免疫科）；左曉霞（中南大學湘雅醫院風濕免疫科）
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室