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今天來講講關於類風濕關節炎治療藥物那些久遠的故事……
如今很多人都知道，類風濕性關節炎（RA）是一種自身免疫病，患者的免疫系統錯把自己的關節組織當成了敵人，並實施攻擊，結果造成了關節發炎、紅腫、僵硬，嚴重者甚至無法行走，失去自主生活能力，飽受病痛折磨。
而我們現在可以對RA有如此多的認識，離不開在過去漫長歲月裡專註於對RA治療研究與探索的人們，其治療藥物的研發與選擇同樣也經歷了一段多變的歷史。
像糖皮質激素、甲氨蝶呤、來氟米特等一些我們熟知的RA治療藥物，你知道它們第一次被用於治療RA是什麼時候嗎？
要是小編從頭開始講的話，
怕是三天三夜也講不完了……
所以，小編此處省略一萬字，
簡單的為大家介紹一下RA治療藥物的歷史沿革[1]。
20世紀20年代：金製劑第一次被用於治療RA。當時醫生認為RA是由結核桿菌引起，因此利用金製劑對結核桿菌的抑製作用來治療RA；
20世紀40年代：柳氮磺胺吡啶、糖皮質激素第一次被用於治療RA。20世紀90年代，柳氮磺胺吡啶發展成為歐洲第二大抗風濕病藥物。1950年，三位科學家因為發現糖皮質激素，並且確證了它在風濕性疾病治療上的效果而獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，但很快醫學界便發現了糖皮質激素的眾多副反應；
20世紀50年代：抗瘧葯、甲氨蝶呤第一次被用於治療RA。起初甲氨蝶呤被認為安全性不好、毒性很大，但經過大量臨床試驗後驗證了其安全性，如今已成為治療RA的基礎藥物；
20世紀60年代：青黴胺第一次被用於治療RA。青黴胺是青黴素的降解產物。早在1943年即由Abraham、Chain和Barker等牛津學者發現。
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20世紀80年代：環孢素A第一次被用於治療RA。1973年，環孢素A從一種真菌提取物中分離出來，並在1976年被發現擁有獨特高效的免疫細胞抑製作用；
20世紀90年代：來氟米特第一次被用於治療RA。1995年《關節炎與風濕病》雜誌發表了來氟米特治療RA的Ⅱ期臨床研究，證實來氟米特可有效治療RA。
20世紀90年代末：對靶向細胞外單一炎症因子作用的大分子生物製劑開始用於治療RA；
時至今日：RA的治療藥物已進入小分子靶向治療的新時代。
在這段歷史長河中，最輝煌的時刻可以說是三位發現糖皮質激素的科學家榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，而糖皮質激素被發現的過程其實和RA還有著密不可分的關係。這段故事且聽小編慢慢道來……
神奇的「X物質」被發現
故事的第一位男主角是美國梅奧醫學中心的風濕病學家菲利普·肖瓦特·亨奇（Philip Showalter Hench，1896-1965），一生致力於RA的研究。1928年，一位醫生告訴亨奇醫生他的一位RA患者在得黃疸期間，其RA病情得到了緩解。於是細心的亨奇醫生觀察到那些得了黃疸和懷孕的RA患者，他們的RA病情都會出現減輕。亨特醫生便猜測這種可以緩解RA病情的物質是由人體自身分泌出來的一種激素，他將這種假想中的物質稱為「X物質」。
菲利普·肖瓦特·亨奇
（Philip Showalter Hench，1896-1965）
之後亨奇醫生便一直在嘗試尋找這種神奇的「X物質」，但苦於沒有任何新發現。這時，我們的第二位男主角登場了。梅奧醫學中心的美國化學家愛德華·卡爾文·肯德爾（Edward Calvin Kendall，1886 -1972），此時他也正在研究激素，他曾成功地分離出甲狀腺素，後來致力於腎上腺的研究。
確認過眼神，他就是亨奇醫生想要一起合作研究的搭檔。1936年，肯德爾已經成功提純了6種腎上腺皮質分泌的物質，分別稱為化合物A、B、C、D、E和F。他們倆人經過一段相當艱苦和繁雜的研究後最終認為，化合物E很可能就是他們想找的「X物質」。 這個化合物E也就是我們後來所熟知的可的松。
愛德華·卡爾文·肯德爾
（Edward Calvin Kendall，1886 -1972）
之後我們第三位男主角塔德烏什·賴希施泰因（Tadeusz Reichstein，1897 –1996）也加入了研究，賴希施泰因是波蘭裔瑞典科學家，是他第一次合成了維生素C。1944年，默克公司的資深化學家Lewis Sarett最終通過38步全合成反應成功合成了可的松，雖然產量很低但成本卻十分的高。
塔德烏什·賴希施泰因
（Tadeusz Reichstein，1897 –1996）
1948年7月，亨奇醫生第一次將可的松注射到一名27歲患有嚴重RA的女性患者體內。治療幾天后，這名患者就像變了一個人一樣，可以正常地舉起雙臂、站立、走路，這個突破性的進展就像一顆炸彈瞬間傳播開來。1949年4月20日，亨奇醫生和肯德爾公開了14例應用可的松治療的病例，這個報導再次在業內引起了巨大轟動。
之後的故事大家就都知道了，用激素來治療RA的方法令整個醫學界為之震動。1950年，亨奇醫生、肯德爾、賴希施泰因由於他們發現腎上腺皮質激素及其結構和生理效應榮獲1950年諾貝爾生理學或醫學獎[2]。
亨奇醫生、肯德爾、賴希施泰榮獲1950年諾貝爾生理學或醫學獎證書
靶向合成DMARDs：一類具有新作用機制的抗風濕葯，目前僅指JAK抑製劑。托法替布則是第一個被批準用於治療RA患者的新型口服小分子靶向JAK激酶抑製劑。
在泰國前不久結束的2019亞洲炎症與免疫學峰會（2019 ASIA REACH）上， Mark Flanagan教授也為我們生動地講述了一個關於JAK激酶抑製劑「20年」磨一劍的故事……
Mark Flanagan教授發言
JAK激酶抑製劑「20年」磨一劍的研發之路故事還要從1993年說起……
當年在美國實驗生物學會議上，輝瑞製藥科學家首次了解了JAK激酶及其作為藥物靶點的潛力，並鎖定JAK通路為新葯研發的治療靶點。
1993年美國實驗生物學會議專家合影
1996年，研究人員通過高通量篩選在40萬種化合物中發現了JAK激酶的先導分子，隨後於1997年初開始了藥物化學研發項目。3年後，托法替布檸檬酸鹽（CP-690,550-10）被發現，其穩定的晶體結構、良好的溶解性及口服給藥性能使其被確定作為新葯的有效成分，開始進行研發。
先導分子
托法替布檸檬酸鹽（CP-690,550-10）
2001年，托法替布進行了首次人體給葯試驗，隨後關於托法替布的各期臨床研究項目也陸續啟動。自1993年起，在歷經長達20年的臨床研發研究後，終於在2012年底，托法替布（尚傑）5mg每日2次的給藥方案獲得美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批準，用於治療RA。2017年3月，國家食品藥品監督管理局（CFDA）正式批準托法替布在中國上市。
相比於隻對單一的致炎因子起作用的生物製劑而言，托法替布通過抑製細胞內JAK-STAT信號通路，直接或間接抑製了包括白細胞介素-2（IL-2），IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-17 等多種細胞因子的產生和生物學效應的發揮，憑藉其獨特的創新機制，發揮了非常強效的抗炎作用。
托法替布作為新一類創新作用機制的小分子靶向JAK激酶抑製劑，被最新美國風濕病學會指南、EULAR指南和《2018中國類風濕關節炎診療指南》推薦用於csDMARDs療效不足或不耐受的RA患者。起效快速且療效持久，已在全球94個國家和地區上市，擁有長達9.5年的安全性隨訪數據支持，臨床研究中總的藥物暴露超過22000患者年，真實世界使用經驗超過116,320人。
如今托法替布已逐漸成為越來越多醫生治療RA的有力武器，並讓更多的患者實現達標，重新回到健康的生活。人類對RA研究的腳步不會停歇，相信今後還會有更多治療RA的藥物湧現出來，讓更多RA患者從中受益。
參考文獻：
[1]Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Drug Discov[J]. 2003 Jun;2(6):473-88.
[2]A Crossroads of History and Hope:The Discovery and First Use of Cortisone for Rheumatoid Arthritis.2018 Rheumatology Research Foundation Hench Lecture.
[3]Klein J, Vuguin P,Hyman S.Cushing syndrome.Pediatr Rev.2014,35(9):405-7.
[4]丁從珠,汪悅,王紅,等.來氟米特和甲氨蝶呤聯合糖皮質激素治療類風濕關節炎不良反應的臨床分析.中華風濕病學雜誌.2010,14(4):252-255.
[5]劉文,徐勝前,馬喜喜,等.類風濕關節炎患者脊柱骨質疏鬆性骨折臨床危險因素分析.中華內科雜誌.2014,53(11):852-857.
[6]中華醫學會風濕病學分會.2018中國類風濕關節炎診療指南.中華內科雜誌.2018,57(4):242-251.
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