前EULAR主席Smolen教授剖析類風濕關節炎達標治療

儘早進行達標治療，類風濕性關節炎患者將有更大獲益。

近日，在鄭州大學附屬第一醫院舉辦的風濕科學術交流會議上，大咖雲集，精彩紛呈。與會嘉賓包括鄭州大學附屬第一醫院劉升雲教授、鄭朝暉教授、李天方教授，《風濕病年鑒》主編、前歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）主席Josef S. Smolen教授，河南省人民醫院劉冰教授，以及華中科技大學同濟醫院李守新教授等，講題涉及類風濕性關節炎（RA）病例分析及討論、托法替布（尚傑）真實世界研究等。劉升雲教授致辭後，Smolen教授首先討論了RA的診療現狀。

鄭州大學附屬第一醫院劉升雲教授

《風濕病年鑒》主編、EULAR主席Josef S. Smolen教授

千萬RA患者治療情況堪憂，早診早治很關鍵

RA是一種常見累及關節的自身免疫性疾病，人們對其治療的探索從未停止。經過多年研究與實踐，其治療效果已經取得一定進展。RA治療的主要目的在於緩解或消除疾病癥狀，預防殘疾，這是提高患者生活質量的重要前提。早發現、早診斷、早治療，是降低疾病危害的重要手段。

統計近十餘年的RA診療情況，成千上萬患有活動性RA的患者沒有得到充分治療^{^{^[1]}}。使用改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）治療方式（包括甲氨蝶呤，MTX）可以一定程度改善RA患者病情，但患者關節的結構損傷如關節間隙狹窄及關節侵蝕等依然存在並持續進展。

使用MTX等DMARDs治療仍不足以完全阻止關節損傷的進展

RA達標治療流程

在2014年提出的RA達標治療流程中，CDAI（疾病活動指數）或SDAI（簡化的疾病活動指數）評分是主要評價指標^[2]。活動性RA患者通過定期使用上述評分評估病情，可以有效了解疾病控制情況。Smolen教授指出：從他所在醫療部門過去20年的臨床診療情況來看，患者疾病緩解率有所增加（n=1534），但仍有約1/4的RA患者處於疾病持續活動期^[3]。

註：HDA=高疾病活動度，MDA=中等疾病活動度，LDA=低疾病活動度，REM=緩解期

目前，可供臨床選擇的新型DMARDs已達十餘種，包括bDMARDs（生物製劑）和tsDMARDs（靶向合成DMARDs）如JAK抑製劑托法替布。

傳統DMARDs可有效控制患者的疾病進展，改善ESR（紅細胞沉降率，簡稱血沉）、關節評分、殘疾評分等指標^{^[4]}。TICORA試驗顯示，對RA患者進行強化達標管理可明顯改善其關節病變，患者關節侵蝕評分、關節間隙狹窄評分都較常規治療組低，腕骨破壞情況減輕^{^[5]}。

對RA患者進行強化管理可明顯改善其關節病變（曼-惠特尼U檢驗）

BeST試驗等研究均提示，RA發病1年之內是疾病損傷進展最大的時期^{^[6]}。如果能更早（如發現癥狀6個月之內）開始積極有效的治療，RA患者獲益就會更大。

治療開始後3個月的應答預測長期應答

Smolen教授總結：療效不足的治療狀態會導致患者高度損傷甚至致殘，而早期使用達標策略乾預可使達到緩解的患者比例提高，預防關節損傷和殘疾。對於以目前治療方法難以控制的1/4患者，我們需要新的治療方法和策略。

預防關節損傷是避免致殘的關鍵預防關節損傷和達到臨床緩解對RA患者來說都很重要。關節損傷的後果是永久殘疾，即使已達到臨床緩解，關節損傷可能會仍然存在，Sharp評分越高，關節損傷越嚴重，病情就有越大的可能不可逆轉^[7]。如下圖所示，Sharp評分小於2.5時，病情幾乎是100%可逆的；但當Sharp評分大於22.9，局勢就不那麼樂觀了。「需知，22.9還只是一個很低的分數，」Smolen教授表示，「Sharp評分可高達440多。」

Sharp評分與病情可逆性的關係

因此，我們需要盡最大的努力，預防發生關節損傷。與疾病活動有關的殘疾是可逆的，與關節損傷有關的殘疾則是不可逆的。致殘是RA最嚴重的後果。應通過評估疾病活動，乾預和預防炎症的發生，從而預防關節損傷和殘疾的出現。

RA病情進展示意圖

關於疾病緩解，哪些指標和策略更重要？ ACR（美國風濕病學會）-EULAR2011年對RA緩解定義如下^{^[8]}：

對於臨床試驗：SJC（腫脹關節數），TJC（壓痛關節數），PtGA（患者對自身病情活動度的VAS評分），CRP（C反應蛋白）均≤1；SDAI≤3.3。

對於臨床治療：SJC，TJC，PtGA均≤1；CDAI≤2.8。

註：SDAI=28SJC+28TJC+EGA+PtGA+CRP；CDAI=28SJC+28TJC+EGA+PtGA(mg/dl)；EGA：醫生對疾病總體狀況評價。

臨床醫生對於RA臨床緩解的評判指標有多種，SDAI或CDAI的特異性及相關性明顯高於其他標準^{^[9]}。研究證明使用SDAI或CDAI評分較DAS28評分（28關節疾病活動評分）能更有效地預測併發症（如冠心病、骨質疏鬆症等）發生^{^[10]}。Smolen教授認為CDAI或SDAI是更能代表疾病緩解的指標；DAS28則不能，因為ESR或CRP在DAS28計算中權重過大。嚴格意義上的緩解需要減少併發症

無論哪種治療方法，SDAI緩能帶來比DAS28緩解更大的獲益

註：PBO=安慰劑；mTSS=修正的總Sharp評分

Smolen教授同時表示，臨床醫生在診療中不必過分追求RA的超聲緩解或MRI緩解。他提到，有些人認為RA患者僅僅達到臨床緩解還不足夠，他們仍需達到亞臨床緩解；同時，醫師需要根據患者的超聲檢查結果來製訂治療策略，如果影像上仍顯示有殘餘病變，就要持續甚至強化治療，直到病變消失。「我們的團隊一直認為這麼做是錯誤的。」

Smolen教授進一步解釋，超聲的問題在於，亞臨床滑膜炎從關節腫脹出現開始會持續存在多年。由於RA活動期形成的滑膜炎會帶來新生血管的生成，這些血管的存在導致一些達到DAS28緩解的患者並不能顯示為超聲緩解：很多患者關節腫脹4~5年後依然可通過超聲看到血流信號，很難在超聲上看到完全緩解^[11]。因此超聲結果的說服力不強，不能當做緩解的標準。

超聲緩解很難達到，不必過分看重

TaSER試驗和ARCTIC試驗都證實了這樣的觀點。以後者為例，比起傳統策略，利用超聲嚴格控制病情的策略並未使患者獲益更多：超聲策略下的患者使用MTX單葯治療者更少，加用其他藥物治療者更多；但無論是24m疾病活動評分或24m內的Boolean緩解，兩種治療策略均無顯著差異^[12]。研究最後認為，在早期RA中使用超聲信息進行靶向治療不僅不會改善患者的治療效果，反而會導致過度治療和醫療保健資源的低效利用。通過超聲隨訪嚴格控制病情並沒有顯著改善患者的治療情況

兩種策略下，患者的病情控制情況沒有顯著差異

超聲策略下的患者MTX單葯治療者更少，整體藥物使用增多

針對RA的MRI緩解的IMAGINE-RA試驗也得出了類似結論：以影像學改善（超聲檢查或MRI）為緩解目標不僅存在安全性問題，還可能會導致醫療成本升高^[13]。對此Smolen教授建議，超聲和MRI可用於早期診斷和鑒別診斷，但不應用於隨訪；臨床緩解是關鍵，不必糾結於亞臨床緩解。傳統抗風濕藥物作用局限，亟需更安全有效的藥物

活動性RA的持續發作會給患者帶來嚴重的關節損傷，甚至導致不可逆的殘疾。這些損傷與自身抗體有關。RA常見兩類抗體：一是類風濕因子（RF），二是抗環瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）。自身抗體的出現尤其是RF水準與關節損傷直接相關；治療成功後RF水準顯著下降，ACPA水準則不會。ACPA可通過直接激活細胞、形成免疫複合物以及與RF結合併激活補體等多種形式加劇關節損傷。對炎症活動狀態正確評估以及對關節損傷有效乾預，是降低不可逆性殘疾發生的重要手段。

MTX作為RA一線用藥，國內外均應用廣泛。Smolen教授就MTX使用劑量與我國專家進行了探討。他對國內MTX每日給葯通常不足10mg的用量表示驚訝，因為他在臨床上用藥一般不會小於10mg。通常按照患者體重給葯，建議0.3mg/kg/d，例如一位60kg的患者可以每天給葯18mg。我國對於MTX的臨床使用非常保守，遠達不到這樣的劑量。

然而，無論是作為RA傳統用藥的MTX，還是如抗TNF藥物等bDMARDs，其使用都是有局限的。MTX口服耐受性差，有胃腸道損害、肝功能損害等不良反應這些特點，大大製約了其臨床使用^[14-16]。bDMARDs治療RA也存在關鍵挑戰：如抗藥物抗體出現導致血葯濃度降低、藥物失效^[17]；需要注射給葯，造成患者依從性不佳^[18]，等等。這要求我們繼續尋找更加安全有效且利於提高患者用藥依從性的臨床藥物。哪類藥物能滿足這些要求呢？ JAK抑製劑的出現，一定程度上解決了這些難題。JAK抑製劑代表藥物托法替布可有效抑製關節損傷的進展^[19]。從下圖可看出，托法替布能有效降低TSS評分。

托法替布有效降低TSS評分

Smolen教授還為我們分享了兩個真實的臨床案例——

案例一

54歲中年女性，RA疾病持續1年，血清反應陽性。最初CDAI為39.5（11SJC，14TJC，PtGA=7.4cm，EGA=7.1cm），初始治療使用MTX+GC，第3個月CDAI降至18.7，第6個月CDAI輕微下降至17.6。添加托法替布治療3個月後患者CDAI為8.0，6個月後CDAI僅3.5，接近臨床緩解。

案例二

66歲老年女性，RA疾病持續6年，血清反應陽性，侵蝕性損傷。使用非甾體類抗炎葯（NSAIDs）和GC進行治療，初始CDAI為43.1（13SJC，16TJC，PtGA=7.2cm，EGA=6.9cm）。5年前在MTX作用下，CDAI降為27.5。後進行抗TNF治療3年，CDAI降至8.4，隨後對藥物失去反應。患者CDAI升到21.8時開始第2次抗TNF治療，3個月後CDAI為16.8。後續啟動托珠單抗治療3個月，CDAI降至14.4，改為托法替布治療，3個月後CDAI降至6.4，6個月時CDAI僅為3.8，接近臨床緩解。

這些案例或可給我們帶來一定啟示。

大咖點評：藥物新秀，前景可期

鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科劉升雲教授也對托法替布的臨床價值進行了點評。MTX是一線RA藥物，也是每一位對其無禁忌RA患者首先應用的藥物，很多患者出現療效不佳或存在使用禁忌，需要儘快考慮加用/換用其他藥物。

以TNF抑製劑為代表的bDMARDs和以托法替布（JAK抑製劑）為代表的tsDMARDs是被指南推薦的二線藥物，特別是隨著托法替布作為第一個被批準治療RA的JAK抑製劑進入臨床，由於其口服方式的便易性，同樣可以作為二線藥物使用。它可作用於JAK通路，阻斷細胞內與中重度活動性RA炎症相關的信號傳導，為醫生和傾向於使用口服治療方案的患者提供了一個新的選擇。劉升雲教授表示，托法替布適用於一線抗風濕藥物MTX治療無效或使用有禁忌的低感染風險患者。

自托法替布在中國上市以來，劉升雲教授所在科室便開始於RA患者中處方這一藥物，其展現出了良好的治療效果。總體不良反應發生率低，用藥安全性和依從性均較好。對於MTX治療失敗或禁忌的患者，托法替布不失為一種好的選擇。

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