吉非替尼作為晚期非小細胞肺癌一線治療的II期臨床試驗

肺癌一直是癌症死亡的主要原因之一。對於晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的化療初治患者，鉑類和紫杉烷類化療均優於最佳支持治療（BSC），具有一定的療效和生存優勢。儘管如此，其客觀緩解率最多為30-40％；而且由於癌症頻繁複發和轉移，生存期僅為8-10個月。因此，長期以來患者一直在等待其他有效藥物。

表皮生長因子受體（EGFR）處於啟動多種信號傳導途徑，導致腫瘤細胞增殖、分化、遷移和轉移、血管生成和抗凋亡。由於EGFR在43-89％的非小細胞肺癌（NSCLC）中過表達，EGFR-酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）如吉非替尼和厄洛替尼已成為治療NSCLC的特別有前景的靶向藥物。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一種口服小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI），可選擇性抑製表皮生長因子受體（EGFR）。在先前接受過化療的患者中進行的兩項II期臨床試驗表明，吉非替尼疾病控制率為50％。隨後進行了隨機III期INTACT-1和-2試驗，然而，吉非替尼並未顯示出相對於常規細胞毒性化學療法的任何額外獲益（如客觀反應率、生存期和1年生存期）。此外，另一項III期試驗，即易瑞沙肺癌生存評估（ISEL）試驗，顯示吉非替尼作為補救方案相對於最佳支持治療（BSC）沒有生存獲益。總之，吉非替尼對晚期NSCLC的有效性仍存在爭議。關於另一種EGFR-TKI，厄洛替尼觀察到類似結果，但BR21試驗顯示厄洛替尼作為補救療法相比BSC有生存獲益。

然而，某些患者亞組，例如女性、非吸煙者、腺癌患者和東亞患者，往往對吉非替尼的客觀反應率更高，並且有時表現出腫瘤顯著縮小。因此，找到預測吉非替尼敏感性的生物標誌物顯得非常重要。有研究者認為，候選標誌物EGFR蛋白表達與吉非替尼療效無關。

研究人員進行了一項II期試驗，評估吉非替尼作為EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的療效和安全性。共82名患者接受了EGFR突變狀態分析。49名患者（60％）為女性。中位年齡為65歲（範圍36-83歲）。最常見的腫瘤組織學類型是腺癌（72名患者，87％）。38名患者（46％）從不吸煙。通過經支氣管活檢獲得44名患者（54％）的腫瘤組織樣本。

表皮生長因子受體突變狀態與臨床病理特徵的比較

20名患者（24％）存在EGFR突變（E746-A750缺失，n=16;L858R，n=4）。上表列出了表皮生長因子受體突變狀態和患者臨床病理特徵。突變狀態與年齡、性別、組織學或腫瘤樣本獲得途徑之間沒有顯著關係，但在非吸煙者中觀察到EGFR突變頻率高於吸煙者（39對11％，P<0.01）。

表皮生長因子受體突變患者對吉非替尼的反應

在20名EGFR突變患者中，有4名未入組隨後的II期試驗。一名患者在入組前撤回知情同意，一名患者無可測量病變，兩名患者在分期時出現錯誤。因此，在入組前排除了這四名患者，並且不再收集他們的數據。不含這四名患者，16名患者（中位年齡68歲；男性/女性，3/13;腺癌/鱗狀細胞癌，15/1;當前吸煙者/既往吸煙者/非吸煙者，2/1/13）參加了II期試驗並接受吉非替尼治療。

在16名患者中，12名實現客觀反應（2名完全反應CR和10名部分反應PR），客觀反應率為75％（95％CI，48-93％），一名患者（6％）疾病穩定SD，三名患者（19％）最佳反應為疾病進展PD。疾病控制率（CR+PR+SD）為81％（95％CI，54-96％）。L858R患者的數量很少（n=3），但突變類型和反應率之間沒有明顯差異（外顯子19缺失，83對L858R，67％;P=0.87）。迄今為止，只有兩名患者死亡，原因是疾病進展。在剩下的14名患者中，有6名維持PR。因此，中位生存期尚未達到。在此分析時，中位隨訪時間為12.7個月，中位無進展生存期PFS為8.9個月（95％CI，6.7-11.1個月）。

近十年來，吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）和厄洛替尼已成為EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的重要治療手段。多項前瞻性臨床研究證實：這類藥物一線治療肺癌，在客觀反應率和無進展生存期方面均顯著優於傳統含鉑兩葯聯合方案。

醫伴旅：尋找優質醫療資源，伴您走上康復之旅