奧希替尼治療T790M突變陽性晚期非小細胞肺癌患者

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）已確立為EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。然而，儘管對一線EGFR-TKI的反應率良好，大多數患者在治療後8-14個月內會由於耐葯而疾病進展。在疾病進展時，約50％-60％的EGFR-TKI治療的患者中發現T790M突變。該突變使得受體難以被第一代可逆性EGFR TKI抑製。雖然第二代不可逆性EGFR TKI阿法替尼在臨床前可克服T790M活性，但未能克服T790M介導的患者耐葯。

兩項針對日本患者的研究結果顯示，對EGFR-TKI獲得性耐葯腫瘤中EGFR T790M突變的發生率分別為50％和64％。之前的一項研究顯示，對於原發性和獲得性EGFR T790M突變的日本非小細胞肺癌患者，鉑類雙聯化療±貝伐珠單抗的反應較差，總體反應率分別為25.0％和22.2％，中位生存時間分別為29.1個月和15.3個月。日本EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者使用一線EGFR-TKI治療失敗後，對鉑類化療的反應較差，總體反應率ORR和中位生存期分別為25.4％和28.9個月。II期研究也顯示，厄洛替尼和/或吉非替尼治療後出現疾病進展的非小細胞肺癌患者（包括EGFR突變患者）對阿法替尼的反應較差，ORR和中位無進展生存期PFS分別為8.2％和4.4個月。

奧希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）是一種不可逆性EGFR-TKI，對EGFR突變（包括T790M突變）具有高度選擇性。奧希替尼的I期研究發現，用EGFR-TKI抑製劑治療後進展患者的總體反應率為51％。EGFR T790M陽性可評估患者的反應率為61％，未檢測到EGFR T790M患者的反應率為21％。用EGFR-TKI治療後進展患者的II期單臂研究中分析了奧希替尼80mg每日一次的安全性和有效性。在對199名患者的數據進行分析時，3％的患者獲得了完全反應，67％的患者獲得了部分反應，副作用可控。

一項國際性、隨機（2：1）、開放性III期臨床試驗AURA3，比較奧希替尼與鉑類療法+培美曲塞的療效。該試驗招募了419例EGFR T790M突變陽性晚期非小細胞肺癌患者，這些患者在一線EGFR-TKI治療後疾病進展。患者大約三分之二是亞洲人。與鉑+培美曲塞相比，使用奧希替尼治療中位無進展生存期（PFS）顯著增加（風險比，0.30;95％CI，0.23-0.41;P<0.001;4.4個月vs 10.1個月）。與鉑+培美曲塞組（31％）相比，奧希替尼組的ORR（71.1％）明顯更高。新亞組分析旨在探討參加AURA3研究的日本患者中奧希替尼的有效性和安全性。

患者在2014年8月至2015年9月期間入組並隨機化。在進入研究之前，174名日本患者的組織活檢樣本通過對進展後EGFR T790M突變檢測篩選。在因不符合資格標準而被排除的111名患者中，97名患者未確認EGFR T790M突變。63名日本患者隨機接受治療（奧希替尼，n=41；鉑+培美曲塞，n=22）。在數據截止時（2016年4月15日），鉑+培美曲塞組停止治療的19例患者中有15例（78.9％）轉而接受奧希替尼治療。

奧希替尼組的無進展生存期（PFS）比鉑+培美曲塞組長。在日本隊列中，風險比為0.27（95％CI，0.13-0.56），奧希替尼組的中位PFS為12.5個月，而培美曲塞組為4.3個月。

奧希替尼組6周後靶病變腫瘤大小的平均縮小率為34.7％，鉑+培美曲塞組為18.8％。奧希替尼組的所有41名患者均顯示靶病變中腫瘤縮小，無論其最佳客觀反應如何（部分反應、疾病穩定或疾病進展）。在鉑+培美曲塞組患者中，大多數（19/22,86.4％）靶病變腫瘤縮小，3例（3/22,13.6％）靶病變腫瘤增大（1例病情穩定，2例病情進展）。日本患者隊列次要終點與總體研究大致相似。

兩組患者均出現不良事件。鉑+培美曲塞組患者中，報告≥3級及以上AE或SAE的比例較高。在日本亞組分析時，奧希替尼組中，研究者認為可能與治療相關不良事件的發生率為95.1％（39名患者）；鉑+培美曲塞組為100％（22名患者）。奧希替尼組中可能與治療相關的≥3級不良事件發生率為12.2％（5名患者）；鉑+培美曲塞組為54.5％（12名患者）。

在奧希替尼組中觀察到甲溝炎、腹瀉和皮膚病學不良事件（包括皮膚乾燥、瘙癢等）的比例高於鉑-培美曲塞組。鉑+培美曲塞組以下不良事件比奧希替尼組更常見：噁心，不適，食慾減退，貧血，便秘，血小板計數減少，中性粒細胞計數減少，白細胞計數減少，口腔炎，疲勞和發熱等。

該分析的安全性和有效性結果與AURA3研究的總體結果一致，支持奧希替尼應用於一線EGFR-TKI治療後疾病進展的EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌患者。

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