吉非替尼治療非小細胞肺癌化療初治患者：II期研究

非小細胞肺癌（NSCLC）約佔所有肺癌的80％。據估計，NSCLC患者30％至40％的東部腫瘤協作組體力狀況評分（PS）較差。PS是患者生存期的獨立預後因素；據報導，PS 2分患者的中位生存期為2.9至5.8個月。根據隨機對照研究的結果，對於PS較好的轉移性NSCLC患者，推薦含鉑聯合化療（±貝伐單抗bevacizumab）作為一線治療。然而，對於PS較差的患者，國際指南建議的相關證據較少；此類患者通常在研究中的代表性不足或未參加晚期癌症一線治療的研究。對於PS 2分患者，單葯治療被認為是一種合理的替代方案，而PS 3至4分患者一線治療選擇僅限於最佳支持治療（BSC）。2004年，歐洲專家組一致認為需要專門針對PS 2分NSCLC患者的研究，以提供進一步的證據來指導治療決策。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一種口服的表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑（TKI）。兩項II期單葯治療研究顯示，在接受過化療的晚期NSCLC患者中，吉非替尼250 mg/d的客觀緩解率（ORR）為12％至18％，患者癥狀改善，耐受性可控。一項III期ISEL研究中，對比吉非替尼加最佳支持治療（BSC）/安慰劑加BSC，作為難治性晚期NSCLC的二線或三線治療，吉非替尼與生存期改善相關，但在整體人群或腺癌患者亞組中均未達到統計學意義。最近，有研究者提出將熒光原位雜交（FISH）測量的EGFR基因拷貝數作為對EGFR-TKI敏感性的預測因子。

這項INSTEP研究的目的是，評估吉非替尼加最佳支持治療（BSC）是否可以改善PS較差晚期NSCLC化療初治患者的無進展生存期（PFS）。探索性終點是研究吉非替尼活性與EGFR基因拷貝數的相關性。

來自5個國家37個中心的201名患者（澳大利亞[26]，加拿大[114]捷克共和國[4]，荷蘭[17]和英國[40]）被隨機分配入組。大多數患者年齡≥65歲，近50％的患者≥75歲。在吉非替尼組中，45％的患者PS評分為3分，而安慰劑組這一比例為38％。患者中有45％患有腺癌，96％是白人，39％是女性，9％是從不吸煙者。

療效

與安慰劑相比，吉非替尼無進展生存期PFS、總生存期OS和客觀反應率ORR有改善的趨勢，兩組的差異沒有統計學意義。對於PFS和OS，吉非替尼與安慰劑的風險比HR分別為0.82（95％CI，0.60至1.12;P=.217）和0.84（95％CI，0.62至1.15;P=.272）。吉非替尼和安慰劑的中位OS分別為3.7個月和2.8個月。

中位無進展生存期PFS無法提供，因為掃描間隔為6周，超過一半的患者在第一次掃描前進展。中位PFS（吉非替尼43天和安慰劑41天）接近於6周進行第一次掃描的時間。綜合考慮整個研究期間的信息，HR更準確地反映了治療差異。PFS的中位隨訪時間分別為1.4個月和1.3個月，吉非替尼和安慰劑的總生存期OS分別為3.1個月和2.7個月。吉非替尼的客觀反應率ORR為6.0％，安慰劑的ORR為1.0％（OR，6.57;95％CI，0.74至58.17）；疾病控制（客觀反應加疾病穩定）率分別為31.0％和22.8％。

安全性

所有隨機分配的患者接受至少一劑研究治療，因此都納入安全性人群。

吉非替尼組中的10名患者和安慰劑組中的3名患者報告導致死亡的不良事件AE，均與治療藥物無關。吉非替尼組最常見的AE是腹瀉（51.0％），皮疹（34.0％），噁心（30.0％），嘔吐（21％），厭食（20％）；AE的嚴重程度主要是輕度至中度，並且在兩個治療組中均比較常見（例如，噁心，嘔吐和厭食）。接受吉非替尼治療的患者中沒有出現間質性肺病類型事件，但在安慰劑治療的患者中報告了一例（CTCAE 2級肺炎）。

吉非替尼或安慰劑的無進展生存期PFS、總生存期OS和客觀反應率ORR無統計學顯著差異；兩組的生活質量和癥狀改善相似。吉非替尼的耐受性特徵與先前的研究一致。值得一提的是，對於接受吉非替尼治療的EGFR FISH陽性肺癌患者，無進展生存期PFS在統計學上顯著改善。

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