吉非替尼+UFT治療肺腺癌II期隨機試驗

作為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的二線或三線單葯治療，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）是治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的活性藥物。EGFR-TKI治療對於女性、從不吸煙的患者和腺癌患者更有效，客觀反應率、無進展生存期（PFS）和總生存期較有利。

研究人員已經嘗試用許多方法增強EGFR-TKI治療NSCLC的效果，如聯合化學治療藥物或抗血管生成藥物。四項大型III期隨機試驗中，吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）或厄洛替尼+標準鉑雙聯化療相比化療沒有改善患者生存。可能原因是藥物之間的潛在拮抗作用：EGFR-TKI誘導EGFR野生型腫瘤細胞G1期細胞周期停滯，保護細胞免受化學治療藥物的細胞毒作用。

UFT（tegafur/uracil）是一種替加氟(tegafur)和尿嘧啶(uracil)混合的口服藥物，是5-氟尿嘧啶（5-FU）的口服活性製劑。手術後單葯UFT輔助化療的Meta分析顯示患者生存顯著改善，風險比為0.799。此外，UFT與順鉑聯用，對於化療初治晚期NSCLC患者是有效的。研究表明，UFT及其代謝產物β-羥基丁酸和5-FU在體外和體內抑製腫瘤血管生成，並抑製培養中內皮細胞的生長和遷移。以低劑量連續給葯時，對腫瘤相關血管生成的抑製作用更明顯。UFT因其潛在的抗血管生成機制可能適用於節拍化療。EGFR-TKI（如吉非替尼）抑製腫瘤細胞生長，阻斷腫瘤細胞合成血管生成蛋白；UFT具有抑製腫瘤相關血管生成的潛力，兩種不同的作用機制有望達到比單葯治療更好的治療效果。

之前的研究表明，吉非替尼對化療失敗的腺癌患者效果很好。在這項研究中，研究人員調查了UFT+吉非替尼治療是否可以改善1年無進展生存期PFS。

共招募115名患者，其中58名接受G（吉非替尼）治療，57名接受G+U（UFT+吉非替尼）治療。兩治療組的臨床特徵無統計學顯著差異。所有患者均可評估毒性特徵和治療反應。54名患者的腫瘤組織樣本可用於EGFR突變分析（G組24名，G+U組30名），43個樣本可用於抗CD34 MVD檢測（G組22個，G+U組21個）。

治療8周後，G組中20名患者部分反應（PR）（總反應率為35％），G+U組21名患者PR（總反應率為37％）（p=0.847）。兩組分別有18名（31％）和22名（39％）患者疾病穩定。兩組分別有20例（34％）和14例（24％）患者疾病進展。

中位隨訪14個月後，G組的中位無進展生存期PFS為5.3個月（n=58，截尾6），G+U組為8.3個月（n=57，截尾13）（p=0.0355）。吉非替尼+UFT的風險比為0.65（95％置信區間[CI]：0.43-0.97），p值為0.0373。G組中一年PFS為18％，G+U組中為36.7％（p=0.03）。G組的中位生存時間為18.3個月（截尾27），G+U組的中位生存時間為23.6個月（截尾29）（p=0.381）。G組的1年和2年生存率分別為64.8％和27.7％，G+U組分別為68.1％和47.1％。

EGFR突變患者的中位PFS為10.8個月（n=36，截尾11），野生型EGFR患者為2.4個月（n=18，截尾3）（p=0.0009）。EGFR突變狀態未知的61名患者中位PFS為5個月（截尾5）。UFT的加入顯著改善了EGFR突變患者的PFS（20名患者接受G+U治療，中位時間14.4個月，截尾8例；16名接受G治療，中位時間7.6個月，截尾3例;p=0.0061），而野生型患者或EGFR突變未知的患者無差異。43名患者微血管密度（MVD）的中值為36。在低MVD患者中，服用G+U的患者PFS（n=11，中位數11.8個月）比單獨服用G的患者更長（n=10，中位數為2.8個月）（p=0.0536）。高MVD患者接受G+U治療的PFS（n=10，中位數4.9個月）或接受G治療（n=12，中位數6.4個月）無顯著差異（p=0.9106）。

綜合考慮所有115名患者時，體力狀態評分較好的患者（p=0.0001），沒有吸煙習慣的患者（p=0.015），皮疹患者（p=0.0179），疾病控制良好的患者（p<0.0001），攜帶經典EGFR突變的患者（p=0.0009），接受吉非替尼+UFT治療的患者（p=0.0355）PFS明顯更長。分析確定EGFR突變（風險比：0.32,95％CI：0.15-0.7，p=0.004），皮疹（風險比：0.37,95％CI：0.17-0.82，p=0.0147），UFT治療（風險比：0.53,95％CI：0.26-1.08，p=0.0794），吸煙習慣（風險比：1.84,95％CI：0.9-3.75，p=0.0941），對一線化療的反應（風險比：2.98,95％CI：1.17-7.63，p=0.0226）為PFS的重要預後因素。

吉非替尼聯合UFT治療肺癌的無進展生存期PFS優於吉非替尼單葯治療。吉非替尼對EGFR突變患者有效，在這些突變患者中吉非替尼聯合UFT治療可改善PFS。

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