奧希替尼在初治EGFR突變晚期非小細胞肺癌中的應用

對於攜帶表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，當前標準治療是第一代或第二代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。在該患者群體中，用EGFR-TKI治療相對於化療延長了無進展生存期；六項隨機試驗的薈萃分析顯示，採用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）療法，初治患者的中位無進展生存期為11.0個月，而化療為5.6個月。第一代和第二代EGFR-TKI的3期研究顯示，中位無進展生存期為9至13個月，在疾病進展患者中50％以上可檢測到EGFR p.Thr790Met點突變（EGFR T790M）。

奧希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）屬於第三代EGFR-TKI。根據AURA臨床計劃的積極結果，奧希替尼已在多個國家和地區獲批，用於治療EGFR-TKI治療期間或之後進展的轉移性T790M陽性NSCLC患者。臨床前數據支持奧希替尼穿過血腦屏障並穿透中樞神經系統（CNS）的能力。之前的研究表明，與鉑類化療相比，奧希替尼作為二線治療，在CNS中表現出更好的療效。

來自AURA試驗的臨床前數據和1期臨床數據表明，對於EGFR突變陽性晚期NSCLC患者，奧希替尼也是一種有效的一線治療方法。最近，60例EGFR突變陽性晚期NSCLC患者接受奧希替尼（80 mg或160 mg/d），中位無進展生存期為20.5個月。

一項3期FLAURA試驗在初治EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中比較了奧希替尼與標準EGFR-TKI的療效和安全性。從2014年12月到2016年3月，共篩選了994名患者，分布在29個國家的132個中心；556名患者隨機分配到兩個研究藥物組（其中279名為奧希替尼組，277名為標準EGFR-TKI組）。兩組之間的基線特徵得到很好的平衡。所有隨機分配的患者均接受至少一劑研究藥物。在數據截止時，接受奧希替尼治療的患者治療時間中位數為16.2個月（範圍為0.1~27.4），接受標準EGFR-TKI治療的患者為11.5個月（範圍0~26.2）。奧希替尼組141例患者（51％）、標準EGFR-TKI組64例（23％）繼續接受研究藥物。

數據截止時，奧希替尼組136名患者（49％）和標準EGFR-TKI組206名患者（74％）發生了RECIST定義的進展或死亡事件。在兩組中繼續治療的患者百分比無顯著差異（奧希替尼組為67％，標準EGFR-TKI組為70％）。

出現RECIST定義的進展後，奧希替尼組的82名患者（29％）和標準EGFR-TKI組的129名患者（47％）開始了隨後的抗癌治療。其中，標準EGFR-TKI組中的55名患者（43％）接受了奧希替尼。

奧希替尼組的中位無進展生存期為18.9個月（95％CI，15.2至21.4），標準EGFR-TKI組為10.2個月（95％CI，9.6至11.1）。無進展生存期的中位隨訪時間分別為15.0個月（範圍0至25.1）和9.7個月（範圍0至26.1）。奧希替尼組的研究者評估無進展生存期顯著長於標準EGFR-TKI組（疾病進展或死亡風險比，0.46;95％CI，0.37至0.5；P<0.001）。

在評估的所有以下亞組中，數據均顯示了奧希替尼相比標準EGFR-TKI的無進展生存期一致獲益：包括種族、EGFR突變類型（Ex19del與L858R）及CNS轉移存在與否。無論CNS轉移的狀態如何，在奧希替尼組中17名患者（6％）和標準EGFR-TKI組中42名（15％）觀察到CNS進展事件。

奧希替尼組的客觀反應率（由研究者評估反應）為80％（95％CI，75-85），標準EGFR-TKI組為76％（95％CI，70-81）（風險比，1.27;95％CI，0.85至1.90;P=0.24）。疾病控制率分別為97％（95％CI，94至99）和92％（95％CI，89至95）（風險比，2.78;95％CI，1.25至6.78;P=0.01）。在奧希替尼組中，靶病變大小的中位數最佳百分比變化（從基線開始最大幅度降低，或者在沒有降低的情況下從基線開始最小增加幅度）為-54.7％（範圍，-100至61.9），標準EGFR-TKI組為-48.5％（範圍-100至54.1）（P=0.003）。

在對治療有反應的患者中，奧希替尼組中有106名（48％）發生了疾病進展或死亡事件，標準EGFR-TKI組中有158名（75％）發生了疾病進展或死亡事件。數據截止時，奧希替尼組的中位反應持續時間（17.2個月[95％CI，13.8~22.0]）長於標準EGFR-TKI組（8.5個月[95％CI，7.3~9.8]）。

參考文獻

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