乾貨 | 2018版中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識

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共識要點梳理。

文丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，居癌症相關死因的第5位，年齡標化發病率為30.69/10萬，中國人群乳腺癌診斷時年齡主要集中在45-55歲，總體患病年齡比歐美女性的62歲更低。

研究表明，5%-10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，稱之為遺傳性乳腺癌（HBC），其中BRCA1/2基因突變佔15%，其他主要易感基因有TP53、CDH1、LKB1、PTEN、CHEK2、ATM和PALB2等。

基於當前對乳腺癌易感基因（BRCA）在乳腺癌中發病、預防、治療及預後認識的深化、檢測技術的成熟以及新靶向藥物的應用，中國醫師協會精準治療委員會乳腺癌專業委員會等結合目前文獻及臨床數據，達成《中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識》，筆者將其整理如下。

BRCA基因與突變

BRCA包括BRCA1和BRCA2，二者均屬於抑癌基因，BRCA1/2編碼的蛋白作用於多種細胞生命活動過程，包括DNA損傷修復、基因轉錄調控和細胞周期調節等。

BRCA基因突變分為兩種類型：一種為胚系突變（gBRCAmut），是指來源於精子或卵母細胞的生殖細胞突變，導致機體所有細胞都帶有突變，可以遺傳給後代；另一種為體細胞突變（sBRCAmut），是指發生於腫瘤細胞中的BRCA基因突變，為非遺傳性突變。

BRCA基因在特定人群存在「始祖突變（foundermutation）」現象，中國乳腺癌患者的BRCA基因總突變率約為5.3%，其中5589del8突變佔總突變的6.5%，推測BRCA1 5589del8位點在漢族人群中可能具有部分始祖效應。

BRCA1/2基因突變可明顯增加乳腺癌發病風險

研究數據表明：

女性BRCA1基因突變攜帶者70歲前發生乳腺癌累積風險為57.0%-60.0%，70歲前發生卵巢癌累積風險為40.0%-59.0%；女性BCRA2基因突變攜帶者風險分別為49.0%-55.0%和16.5%-18.0%，相較於一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發病風險提高了10-20倍；
男性BRCA1基因突變攜帶者乳腺癌發病風險增加10-50倍，BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發病風險增加50-100倍；
中國人群數據顯示，BRCA1基因突變攜帶者乳腺癌發生風險在79歲前為37.9%，BRCA2基因突變攜帶者為36.5%；
攜帶BRCA1/2基因突變的女性不僅乳腺癌發病風險增加，其他如卵巢癌、輸卵管癌、胰腺癌、胃腸癌及黑素瘤等發病風險也增加，男性罹患乳腺癌、攝護腺癌風險增加。

BRCA1/2基因突變與乳腺癌臨床病理具有相關性

BRCA1/2基因突變相關性乳腺癌的病理學特徵與非BRCA1/2關聯的散發性乳腺癌相比有很大不同：

三陰性乳腺癌（TNBC）的BRCA1/2基因突變率約為12%；
激素受體（HR）陽性/人表皮生長因子受體2（HER-2）陰性的乳腺癌BRCA1/2基因突變率為4%；
60%-80%的BRCA1基因突變乳腺癌為TNBC，超過75%的BRCA2基因突變乳腺癌為Luminal型；
激素受體陽性乳腺癌雖然BRCA1/2基因突變率較低，但該部分患者佔整個乳腺癌人群的70%，不可忽視，尤其對於有家族史的患者。

BRCA1/2基因突變與乳腺癌患者預後

基於現有研究結果不一致，目前共識認為BRCA1/2基因突變與乳腺癌的預後相關性並不十分明確，需要更多的前瞻性研究進一步分析，BRCA1/2基因突變與乳腺癌患者預後目前尚無定論。

BRCA1/2基因突變決定乳腺癌患者的治療決策

基於BRCA突變的

靶向治療藥物：PARP抑製劑

2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議報導了PARP抑製劑奧拉帕利用於轉移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗結果。

結果顯示，奧拉帕利組與標準化療組相比降低了gBRCAmut乳腺癌42%的疾病進展風險，無進展生存（PFS）延長約2.8個月，客觀緩解率（ORR）達59.9%，顯著高於化療組（59.9% vs. 28.8%），同時與對照組相比健康相關生活品質更好。

2018年1月FDA批準了奧拉帕利用於治療攜帶BRCA基因突變的HER-2陰性的轉移性乳腺癌的治療。

目前尚有OlympiA、BROCADE3和BRAVO等3項PARP抑製劑在晚期乳腺癌中的研究，OlympiA乳腺癌輔助治療的研究正在進行中。

專家組推薦：

對於伴有BRCA基因突變的晚期或複發轉移性乳腺癌患者，可以選擇PARP抑製劑如奧拉帕利作為化療方案的替代方案，在部分美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分較高、或對化療不耐受、或對生活品質有較高要求的患者可以優先考慮使用PARP抑製劑（證據等級2A類）。

化療藥物

研究顯示BRCA1/2基因突變的乳腺癌細胞對導致DNA交聯的藥物更加敏感，如順鉑、卡鉑和絲裂黴素等；而紫杉醇誘導細胞調亡需要BRCA1蛋白參與，故BRCA1基因突變導致對紫杉醇耐葯。

專家組推薦：

在晚期或者複發轉移性乳腺癌患者中，若存在BRCA1/2胚系突變，制定化療方案時可以優先考慮鉑類藥物而非紫杉類藥物（證據等級2B類），而在新輔助化療時，目前研究尚不充足，需要進一步研究（證據等級3類）。

乳腺癌患者推薦行BRCA基因檢測人群建議

目前專家組推薦符合以下標準中一條或多條即應考慮進一步的風險評估、遺傳顧問，以及基因檢測和管理。僅有家族史個體應慎重解讀基因檢測結果，因其可能存在明顯局限性。

1、≤40歲發病

2、≤50歲發病，同時伴有：（1）第二原發性乳腺癌；（2）滿足≥1項以下家族史標準：

≥1血緣近親有任何年齡發病的乳腺癌史；
≥1血緣近親有胰腺癌史；
≥1親屬有攝護腺癌史（Gleason評分≥7）；
未知或有限的家族史。

3、≤60歲發病，同時伴有：三陰性乳腺癌

4、所有男性乳腺癌

5、任何年齡發病，同時滿足≥1項以下家族史標準：

≥1血緣近親有≤50歲發病的乳腺癌史；
≥2血緣近親有任何年齡發病的乳腺癌史；
≥1血緣近親有卵巢癌史；
有三級親屬患有乳腺癌和（或）卵巢癌，同時其有≥2血緣近親患有乳腺癌（其中至少有1例≤50歲）和（或）卵巢癌；
血緣近親有男性乳腺癌家族史；
≥2血緣近親有任何年齡發病的胰腺癌和（或）攝護腺癌（Gleason評分≥7）；
有已知的家族型致病性BRCA1/2基因突變。

BRCA基因突變攜帶者影像學監測建議

現有研究結果表明在腫瘤檢出方面MRI優於超聲，特別是在已知或懷疑BRCA基因突變的情況，因此指南建議在有條件的地區，對於BRCA基因突變攜帶者首選MRI檢測；對於沒有條件進行MRI檢查的地區或人群，可以考慮超聲聯合X光的檢查（證據等級2B類）。

乳腺癌影像學監測各檢查優缺點

BRCA基因突變攜帶者預防策略

2018年更新的Cochrane綜述指出，預防性雙側乳腺切除術能有效地降低乳腺癌的發生率和死亡率，但仍需要更嚴格的前瞻性研究驗證。預防性對側乳腺切除術被證明可以降低對側乳腺癌的發生率，但沒有足夠的證據表明預防性對側乳腺切除術能提高生存率。

基於當前國內對於BRCA基因突變攜帶者外科預防研究較少，專家組成員主要根據已發表的國外文獻進行篩選和解讀，結合國內部分中心的經驗，經討論後進行相應的推薦。

預防性乳腺切除術

及預防性雙側輸卵管卵巢切除術

對於攜帶BRCA基因突變的健康人群，預防性切除可以減少腫瘤的發生風險。但考慮到我國患者群體BRCA基因突變數據不夠完善、接受程度有限以及存在手術相關併發症，總體原則為慎重，建議對於基因檢測存在BRCA基因突變的人群要重視乳腺癌篩查，可考慮行預防性雙側乳腺切除術（BRRM）（證據等級3類）。

對於計劃乳房重建的患者，為了保持雙側乳房對稱美觀，可以考慮預防性對側切除及雙側乳房重建。考慮做BRRM的女性應該首先進行全面的多學科評估，包括乳房檢查、雙側X光和MRI檢查，在結果正常的情況下，可考慮進行手術。

對於罹患乳腺癌的BRCA基因突變攜帶患者，如果組織學分級、細胞增殖指數較高，且激素受體表達陰性，對側乳房預防性切除手術也是可以考慮推薦的治療策略（證據等級2B類）。

對於小於50歲的高危年輕患者可以推薦儘早行預防性雙側輸卵管卵巢切除術（PBSO）以取得最大獲益（證據等級2B類）

藥物預防

雖然目前對BRCA基因突變攜帶者的藥物預防效果，還需要進一步研究確認（證據等級3類）。但對於ER陽性的BRCA基因突變的乳腺癌患者，可以推薦使用內分泌治療進行預防（證據等級2A類）。

不同BRCA突變陽性攜帶者人群對應的管理方案

參考文獻

中國醫師協會精準治療委員會乳腺癌專業委員會,中華醫學會腫瘤學分會乳腺腫瘤學組,中國抗癌協會乳腺癌專業委員會. 中國乳腺癌患者BRCA1/2基因檢測與臨床應用專家共識（2018年版）[J].中國癌症雜誌,2018,28(10):787-799.

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