自2018年7月20日起，「生命之光」血管靶向高峰論壇開啟全國巡講之旅。歷時5個月，足跡遍布7大學術高地（長春、鄭州、重慶、西安、杭州、廈門、天津），由南至北，從東到西，打破地域局限，串聯各省學術圈，實現學術充分溝通與交流。
本次論壇由CSCO和正大天晴葯業集團共同主辦、發起，力求通過傳遞抗血管生成學術前沿資訊、規範抗血管生成治療臨床用藥，展示交流臨床專家的最新研究數據和臨床實踐經驗，最終促進國內抗血管生成治療水準的提高，推動我們國內創新藥物更好更廣泛地造福患者。
巡講期間，我們先後邀請腫瘤領域知名專家，進行專訪錄製。本期【生命之光】請到的專家有鄭州大學第一附屬醫院樊青霞教授、河南省腫瘤醫院馬智勇教授、王啟鳴教授。
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問題1：請您談一下晚期NSCLC抗血管生成治療的現狀？或者說抗血管生成在晚期NSCLC中的地位。
樊青霞教授：
目前來說，非小細胞肺癌是全球發病率非常高的腫瘤之一，且近幾年發病率有上升的趨勢。從非小細胞肺癌的進展中可以看到除了常規的化療手段以外又出現了抗血管生成藥物，抗血管生成藥物的理論在上世紀九十年代就確立了，第一個抗血管生成藥物貝伐珠單抗的上市改變了以往的治療理念，貝伐珠單抗和化療聯合的治療使非小細胞肺癌的治療生存延長到一年以上，這是非常驚人的。由此開始，國外和國內都進行了抗血管生成藥物新方案的研究，隨後出現了一系列口服小分子靶向藥物等，開創了抗血管生成治療的先河。
問題2：目前，國產創新型藥物異軍突起，多個抗血管生成藥物嶄露頭角。其中，安羅替尼的數據最成熟，療效最顯著。在晚期NSCLC三線治療取得如此好的療效，能否推入二線、一線？
樊青霞教授：
這個問題患者和醫生都在關注。作為我國自主研發的抗血管生成藥物，安羅替尼的三期臨床數據，給我們帶來了很大的驚喜。非常受關注的ALTER0303實驗是由韓寶惠教授牽頭的大規模多中心的三期臨床研究。在這個研究中，入組的都是一些晚期的、進入二線治療失敗的和三線的病人。通過單葯口服安羅替尼，出現了挺好的生存。首先是PFS延長了3.97個月，OS延長了3.33個月。對晚期三線的病人來講這樣的治療結果是令人振奮的，將其推到二線也是值得期待的。我們希望能和二線的多西他賽標準治療聯合，對照單葯使用看是否能給病人帶來獲益。同時這個三期臨床研究顯示安羅替尼的安全性較高，對年齡偏大的、體質狀況不好的及不能耐受化療的病人是較為可靠的。能不能將抗血管生成藥物與其聯合也是今後研究的方向。很期待這些數據來指導我們的臨床，也希望抗血管生成藥物給肺癌患者帶來更多的福音。
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問題1：隨著藥物研發的推進，抗血管生成抑製劑已經成為晚期NSCLC治療的一個重要武器，您能否簡單介紹下多靶點小分子藥物在晚期NSCLC治療中目前處於怎樣的地位？
馬智勇教授：
今天所涉及的問題主要是在肺癌領域，我們都知道肺癌發病率在不斷上升，而且發病的絕對人數比其他的腫瘤要多，另外肺癌治療效果比其他的腫瘤要差，換句話說，它最終的結局不如其他的腫瘤，所以一旦出現一個有效的藥物，帶來的影響都是比較大的。
肺癌的治療方法，除了傳統的化療，還可嘗試抗血管生成藥物。抗血管生成藥物從最開始理念的提出，到現在已經有將近50年，前期也有一些成名的藥物，比如貝伐珠單抗（安維汀），主要作用在胞外，它的到來，給晚期非小細胞肺癌治療帶來了革命性的進步，但是這些藥物往往是聯合使用的。
今天講的多靶點、小分子TKI，在治療過程中證明單葯使用也能達到很好的療效。作為國內第一個上市的單葯治療晚期NSCLC的抗血管生成靶向藥物，安羅替尼對於血管新生相關的三個主要靶點都產生作用，同時對c-Kit也有抑製作用。當一線二線藥物出現耐葯的時候，一些年齡較大的、身體情況較差的病人排斥正在接收的相關治療手段，想去嘗試其他方案，那麼在這個時候，安羅替尼可能會是一個很好的選擇。
問題2：對於安羅替尼這一類多靶點抗血管生成藥物，其在實體腫瘤臨床治療中的發展前景如何？
馬智勇教授：
儘管我們將安羅替尼冠以小分子多靶點藥物，但是從它的藥物研發過程來看，其實還是按1.1類新葯流程來走的，就是按化學組成去走的，其實嚴謹的講就是一種化學藥物，所以藥物進度越來越快，作用的點也會越來越明確，準確性會大幅提高，一方面是提高有效率，另一方面是降低副作用。
今天安羅替尼拿到了在三線的肺癌適應症，不會僅限到這一點，肯定會向前走，至於能不能走到二線或一線，單葯使用還是要慎重考慮。但是聯合其他治療往二線或一線，我覺得這個是毫無疑問的。安羅替尼除了在肺癌拿到了適應症以外，在ASCO會上的兩個軟組織腫瘤領域的二期研究中也進行了報導。因為藥物不斷的湧現，一線二線及三線藥物越來越多，始終定在三線，最後就可能退到四線、五線，若主動聯合其他的藥物治療，往二線或一線走，那麼應該在不遠的將來就可以拿下軟組織腫瘤的適應症。其他的腫瘤領域也會進行越來越多的嘗試，不管是單葯在後線，還是聯合在前線，我們都是看好這個藥物的。
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問題1：隨著近年來靶向治療的發展，腫瘤治療已經進入了精準治療時代，您認為抗血管生成藥物在實體瘤治療中發揮了哪些作用？
王啟鳴教授：
抗血管生成藥物現在已經在肺癌的治療過程中承擔非常重要的作用，在其它惡性腫瘤的治療中也越來越重要。在一線，聯合常規的含鉑兩葯化療方案進行治療，較單純含鉑兩藥方案延長生存2.7個月，奠定了抗血管生成藥物在一線晚期的非小細胞肺癌中的標準治療方案。在二線，中國尚未批準任何抗血管生成藥物，但是在西方已經有雷莫蘆單抗（ramucirumab）和尼達尼布（nintedanib）兩種抗血管生成藥物。在二線多西他賽聯合抗血管生成藥物尼達尼布或者是雷莫蘆單抗，已經在PFS和OS都得到了延長。在三線我們中國原研的抗血管生成藥物安羅替尼，小分子抗血管生成藥物口服製劑，研究顯示能夠顯著延長PFS和OS，奠定了它在三線上標準治療的地位，所以現在在一線、二線和三線都有抗血管生成藥物在參與。
問題2：結合您的臨床實踐經驗，您認為安羅替尼的療效及安全性如何？
王啟鳴教授：
安全性一直是抗血管生成藥物比較受關注的問題，現在的抗血管生成藥物主要分成兩類，一是大分子單抗類，這些藥物在單葯治療上有效率比較低，大概有效率只有1%，所以基本上是跟化療藥物或其他藥物聯合才能發揮作用，但是聯合起來之後副作用也顯著增加了。比如說貝伐珠單抗聯合特羅凱治療EGFR突變的非小細胞肺癌，JO25567這個研究顯示其高血壓發生率大概在60%，已經是非常高的；二是過去的酪氨酸激酶抑製劑，單葯副作用也是比較大的，因為是多靶點的，像索拉菲尼、舒尼替尼這些單葯使用的有效率是提高了，但是副作用也明顯增加了，副作用主要有乏力、高血壓、手足綜合症、皮膚毒性等，特別是三級以上的發病率特別高，這會造成病人身體非常不舒適。以安羅替尼為代表的新一代的抗血管生成藥物副作用已經顯著下降，ALTER0303研究顯示安羅替尼治療在三級上副作用發生率比較低，我們從一個數據上就可以看到，這個研究允許對出現不可耐受的病人下調劑量，最終我們看到有8.5%的病人需要下調劑量，也就是10個病人裡還沒有一個發生三級以上的副作用需要下調劑量的毒性，為什麼毒性會比較低呢？
第一個原因是它的IC50值比較低，IC50值比較低就意味著它的效率比較高，只需少量就能抑製腫瘤；第二個原因是此藥物的用法比較獨特，可以用二停一，跟它的半衰期長是有關係的，這個獨特的用法就讓病人得到休息，我們現在這說法叫Drug Holiday（藥物假期），有這一周的休息時間，可以讓毒性得到代謝，患者得到休息，這幾個方面就造成了安羅替尼毒性較第一代抗血管生成藥物顯著下降。
問題3：抗血管生成在患者的整個腫瘤治療過程中應該發揮重要作用。目前，國產創新型藥物異軍突起，多個抗血管生成藥物嶄露頭角。其中，安羅替尼的數據最為成熟，也是療效最顯著的。在晚期NSCLC三線治療取得如此好的療效，能否推入二線、一線？
王啟鳴教授：
我認為這是非常有前景的，從數據上可以看出現在安羅替尼在三線奠定了自己非常卓越的地位，以後會成為三線的標準治療，但放到二線和一線會怎麼樣呢？我們看看數據，在三線上安羅替尼的PFS達到了5.37個月，OS達到了9.63個月，這超過了含鉑兩藥方案在一線的PFS和OS，我們再看看它和二線的藥物相比，二線的標準治療藥物是多西他賽，多西他賽放在二線的PFS一般不超過三個月，一般是2.8個月，而安羅替尼在三線PFS就達到了5.37個月，所以它放在三線已經超過了多西他賽放在二線的地位。而一線就比較複雜了，一線有兩種治療，一種就是有靶點的藥物，標準治療是靶向藥物，這個時候安羅替尼只能作為輔助，就是說它跟這些靶點藥物結合超越了這些靶點藥物，所以我個人預測在安羅替尼放在二線、三線也是非常有前景的。
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