韓寶惠、李凱教授：抗腫瘤血管靶向藥物「純國產化」時代到來！

2018年8月12日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）和正大天晴葯業集團（CTTQ）共同主辦的 「CSCO-CTTQ生命之光」 血管靶向高峰論壇在鄭州隆重舉行。此次論壇，是繼長春舉行的血管靶向高峰論壇系列活動啟動會後的第一站，就此拉開全國系列活動的帷幕。

在這樣一個歷史啟程的重要時刻，我們再次回顧鄭州站中採訪到的上海交通大學附屬醫院韓寶惠教授、天津腫瘤醫院李凱教授的精彩內容，共同迎接抗腫瘤血管靶向藥物「純國產化」時代的到來，見證我國腫瘤研究邁向新紀元！

問題1：首先祝賀今年8月ALTER0303研究在《JAMA Oncology》發表，請您跟我們介紹一下該試驗的結果。

韓寶惠教授：2018年8月9號ALTER0303在《JAMA Oncology》在線發表。這是對我們整個臨床研究的巨大肯定，ALTER0303歷經了11個月的入組，2017年1月正式揭盲，結果顯示臨床研究終點OS和PFS均為陽性，其中總生存（Overall survival，OS）和對照組相比提高3.33個月，無進展生存期（progression-free survival，PFS）與二期相比有更進一步的提高，和對照組相比提高3.93個月，這在三線治療（即包括難治型晚期非小細胞肺癌和在一線二線或三線以上治療失敗的病人）中是非常出色的。此結果將對擴大安羅替尼的適應症以及使其從單葯到聯合起到巨大的推動作用。

問題2：現在肺癌治療藥物越來越多，安羅替尼上市後對整個肺癌治療格局會有什麼影響？

韓寶惠教授：我覺得現在肺癌治療的內科醫生趕上了一個好時代，為什麼這樣講呢？因為我們現在手中的武器越來越多，從單純的化療到靶向治療到今天免疫治療，還有抗血管多靶點治療，這麼多的選擇為我們提高晚期非小細胞肺癌的生存奠定了良好的基礎。我們今天所談論的安羅替尼（福可維?）是作為單葯的三線藥物，對晚期肺小細胞肺癌治療是有效的，此前我國缺乏三線標準治療方案，安羅替尼的三線適應症得到批準奠定了我國肺癌三線治療的標準，當然這個標準還面臨著巨大的挑戰。

安羅替尼能夠用於驅動基因陰性的聯合化療，聯合免疫，這方面國際上已經有一個比較有效的策略，這與我們預期的，像多靶點抗血管藥物和我們的PD-1、PD-L1的聯合，也會在更多的非小細胞肺癌的指征當中奠定它的地位，所以我們對安羅替尼在三線和三線以上充滿了信心。

問題3：安羅替尼獲批後成為首個三線治療NSCLC有效的小分子靶向藥物，您作為研究者對臨床醫生使用有何建議？

韓寶惠教授：整體來講在三期臨床研究當中，安羅替尼從安全數據上來看，毒副反應發生率相對比較低，劑量減低比例只有8%。有的國外靶向藥物劑量減低達到66%，部分國內藥物也達到50%以上，而安羅替尼只有8%，說明其安全性和耐受性好，病人依從性好。當然它也有一些抗血管靶向藥物常見的毒副反應，像血壓升高、出血、蛋白尿、血尿等等，我們有一些推薦的減量方案，目前在耐葯以後或者三線以上的，如果沒有「反指征」，我指的「反指征」就是不可控的高血壓、有咯血的病史、或者是鱗癌空洞型的，是要避免使用的。因為必定會有安全隱患，有出血的風險，如果一個合併有併發症，且不適合化療的，那麼我覺得從倫理角度、治療角度是可以安全地推薦病人在嚴密觀察下使用安羅替尼進行治療。

問題1：作為主要研究者，您認為安羅替尼在機制上有什麼獨特之處？

李凱教授：我們和上海市胸科醫院韓寶惠教授一起完成的安羅替尼臨床試驗，確實取得了以往的靶向藥物所沒有達到的成果，它是雙領域、多靶點、多通路的藥物是其中的重要原因。如果靶點通路之間互相拮抗，就達不到增效效果，而如果靶點通路之間互相協同，達到珠聯璧合，就會有出人意料的效果。究竟怎麼樣去珠聯璧合，究竟各條通路怎麼樣去做有機的配合，這是我們下一步需要深入研究的東西。

我們不能滿足於安羅替尼現在的成就，僅僅找到了一個藥物還不夠，應該進一步去探索，而這需要我們全國的同道、醫生和藥學的科學家去共同努力，我們責無旁貸，國家和人民賦予我們這個任務，應該竭盡全力去把這件事情做好。

問題2：NSCLC患者使用抗血管生成藥物治療一直沒有理想的療效預測標誌物，李教授在這方面做了很多工作，通過ALTER0303我們在biomarker有哪些新的發現？活化的循環內皮細胞（aCEC）應用前景如何？

李凱教授：在血管靶向治療方面，天津從2008年發表第一篇文章到現在已經10年了，跟全國的其他同道和國際上的同道一樣，經歷了很多艱辛痛苦的摸索。

我們在EGFR TKI裡面，像吉非替尼和厄洛替尼，開始只知道優勢人群是亞洲、女性、腺癌、不吸煙等等。後來異軍突起發現了EGFR的突變，吳一龍教授和Tony Mok教授共同發現了IPASS研究裡面EGFR的突變是一個非常好的療效預測的一種marker，大家就開始談論EGFR突變在臨床上的特點。但是血管靶向治療是一個非常複雜的領域，它複雜在抗血管生成藥打擊的是微環境，而打擊了微環境後未必就意味著能把腫瘤細胞完全壓製住，反而有一部分腫瘤惡性程度增加得更快，那麼它就會分泌出更多的促血管生產因子，動員骨髓內的血管內皮細胞的前體細胞迅速進入到外周血，然後趨化運動到腫瘤附近，迅速形成新生血管，這樣就產生了很多耐葯情況。

問題在於，我們無法區分開到底哪一部分人群使用抗血管生成藥物後能有效地抑製微環境，使得腫瘤轉入安靜和休眠；哪一部分人群在這種重壓之下反而惡性迸發分泌出更多的因子，促進血管內皮細胞的進一步活化，形成很多新生血管，導致耐葯。所以循著EGFR TKI的思路，我們找了很多基因做了各種的VEGF，包括蛋白，核酸等等各種因子，但是都不理想，就是因為太靠上遊了，VEGF的增加會導致它的拮抗因子增加，這兩頭互相拮抗時形成一個動態平衡，你很難通過測一類因子去了解一個血管生成的全貌。

所以經過很多艱辛失敗摸索之後，我們著眼於更下遊，索性做下遊因子作用的血管內皮細胞的水準。因為是最靠近下遊的，它的生成一定要依賴於血管內皮細胞的活化和趨化，它是蓋大廈的沙石，如果我們能夠測到這個水準，大概對治療會更有利。在安羅替尼的試驗當中這個指標屢試不爽，儘管只是天津的單中心的78例的總結，但是大家可以看到兩條曲線分開的非常好。如果說敏感組和不良組它的P值差異達到0.027，它就是一個很好的預測PFS的指標，值得在今後的抗血管生成治療上面進一步去優化、推廣，因為它很便宜、很容易做到。當然我們很希望像EGFR那樣，找到上遊的能說明一切、能夠去敏感地預測療效的基因，我相信這一天早晚會到。在這一點上，韓寶惠教授和他的團隊做的非常深、非常好，他的深度要超過我們天津CEC血管活化循環內皮細胞的工作，而我們的特點是更加小快靈、更加方便、而且臨床試驗也驗證了它的可靠性，所以在臨床也更容易應用，將來一定會相得益彰的。