肺癌免疫聯合療法前途無量：讓人看到治癒肺癌的希望—抗癌管家

抗癌管家提示：近年來，免疫聯合治療是腫瘤治療的熱門話題，PD-1/PD-L1抑製劑聯合抗血管生成藥物是其中的研究熱點之一。今年ASCO收錄了上海市肺科醫院周彩存教授牽頭的「SHR-1210聯合阿帕替尼用於多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC的Ⅰb期研究」，【腫瘤資訊】有幸採訪到周教授，為我們解析免疫聯合療法在肺癌治療中的應用前景。

周彩存教授：PD-1/PD-L1抑製劑聯合治療的研究方案很多，目前取得成功的主要是聯合化療，如PD-1抑製劑聯合培美+卡鉑的Ⅲ期臨床研究，PFS和OS都有所改善，而且患者的毒副反應並不顯著。另外，今年ASCO上將會公布更多有關鱗癌免疫聯合化療的研究，如Keytruda聯合紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）+卡鉑的研究，其研究結果將在6月4日知曉。免疫聯合化療的治療方案能帶來療效的改善，更重要的是這種治療模式無需檢測、無需選擇人群，對於PD-L1陰性或陽性的患者都有很好的療效。對於晚期患者，獲取標本進行檢測是相當困難的，因此免疫聯合化療這種治療模式非常值得在臨床推廣應用。另一方面，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。免疫聯合免疫的治療方案在部分患者（如TMB高表達的患者）中也看到療效的改善。如Nivolumab+Iplimumab能改善PFS，但並不能改善OS，因此這個聯合方案是否能成為治療的新標準仍是未知之數。未來將會出現更多免疫聯合其他藥物的治療模式，如免疫聯合DNA修復藥物、免疫聯合抗血管生成藥物等，這些都是我們關注的研究方向。除此之外，免疫聯合疫苗的研究也在開展，目前的研究數據不多，但相信這一模式將在某些腫瘤中發揮重要作用。

抗血管生成藥物是PD-1/PD-L1抑製劑的好搭檔

周彩存教授：第一，根據腫瘤發生髮展的理論基礎，新生血管在腫瘤進展中具有重要的致病作用，腫瘤內部血管的形成為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的養分，從而使腫瘤得以迅速生長。腫瘤新生血管往往是異常的、扭曲的，使得免疫活性細胞無法到達腫瘤部位。第二，血管生成往往與VEGF相關，VEGF通過激活VEGFR2誘導免疫抑製的微環境，產生很多免疫調節T細胞（Treg細胞）、骨髓來源的抑製性細胞(MDSC)、腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）等免疫抑製相關細胞，使得免疫動態平衡向免疫抑製微環境的方向發展，幫助腫瘤細胞的免疫逃逸。第三，腫瘤缺氧後，VEGF高表達會誘導腫瘤細胞表達PD-L1，進一步導致免疫逃逸的發生。

基於以上三點，免疫抑製劑與抗血管生成藥物從理論上看具有相似的作用，因此我們利用VEGFR-2抑製劑阿帕替尼開展研究，發現用藥後腫瘤中的Treg細胞、MDSC和TAM均減少，而CD8+T細胞增多，同時觀察到血管的正常化。而血管正常化使得更多的免疫活性細胞能到達腫瘤部位，因此抗血管生成能改變腫瘤免疫微環境。當腫瘤免疫微環境向好的方向發展的同時再加上PD-1/PD-L1抑製劑，將更加有利於免疫活性細胞殺傷腫瘤細胞。在實驗中，阿帕替尼聯合PD-1抑製劑相比單用阿帕替尼或PD-1抑製劑，腫瘤生長更緩慢，實驗動物存活時間更長，因此臨床前研究顯示兩葯聯用是有益的。

「SHR-1210聯合阿帕替尼用於多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC的Ⅰb期研究」的設計思路與研究結果

周彩存教授：這一臨床研究是綜合前期的臨床前實驗結果開展的，使用較低劑量的阿帕替尼（250mg或375mg）聯合PD-1抑製劑SHR-1210，治療化療失敗的晚期NSCLC患者。

在臨床研究中SHR-1210聯合阿帕替尼觀察到超過30%的緩解率，這在晚期患者中是少有的，因為這類患者在接受多線治療後，後續治療的效果往往很差。更重要的是，該研究的PFS達到了6個月，相比任何單葯治療都要好得多，其中免疫單葯治療的PFS不足3個月。除此之外，聯合方案還能減少SHR-1210引起的毛細血管瘤的發生，而且絕大多數患者的毒副反應都是可控的。在劑量方面，我們發現375mg阿帕替尼聯合SHR-1210或許會有更好的客觀緩解率，但是很多患者無法耐受而不得不提前終止試驗。

基於以上研究結果，我們很快地推進一個多中心Ⅱ期臨床研究，開展阿帕替尼250mg聯合SHR-1210治療驅動基因陰性、一線化療失敗的NSCLC患者。該研究仍在進行中，更多的研究數據有待揭曉。

SHR-1210聯合阿帕替尼方案的不良反應監控與管理

周彩存教授：在研究中我們觀察到阿帕替尼聯合SHR-1210能減少毛細血管瘤的發生，嚴重程度也有所減輕。另外，在聯合方案的應用中必須關注阿帕替尼的毒副反應，但研究顯示在阿帕替尼低劑量組中，絕大多數患者都能耐受。而臨床研究中還觀察到某些患者出現了疲乏、中性粒細胞下降等不良反應,這將是未來Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中需要關注的，而其他不良反應較少。

研究摘要：SHR-1210聯合阿帕替尼用於多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC的Ⅰb期研究

研究背景

SHR-1210是一款高親和性的人源化的PD-1特異性的IgG4單克隆抗體。臨床前研究表明，同時阻斷VEGF/VEGFR2與PD-1/PD-L1信號通路在體內具有協同的抗腫瘤效應。該Ⅰb期研究旨在評價SHR-1210聯合阿帕替尼用於多線治療失敗的晚期非鱗NSCLC患者的安全性、耐受性與有效性。

研究方法

27名二線或多線全身性化療失敗的NSCLC患者接受SHR-1210（200mg，Q2W）聯合阿帕替尼250mg qd（1組）或375mg qd（2組）的治療直到疾病進展或毒性不耐受。主要終點為安全性與耐受性，關鍵次要終點為緩解率和PFS。

研究結果

截止到2018年1月29日，27名患者入組（1組：15人；2組：12人）試驗。中位數年齡為58歲（36-69歲）；男女比例為23/4；腺癌/其他為25/2；100%為Ⅳ期患者；EGFR突變/野生型/未知基因型的比例為23/2/2。SHR-1210的中位治療持續時間為22周（4-40周），阿帕替尼為24周（1-36周）。劑量調整主要是由阿帕替尼引起的，歡迎大家搜索 抗癌管家互助群，加入抗癌管家互助群和大家多交流。1組中有2名患者停用SHR-1210，而2組中有4名患者停用SHR-1210。1組的劑量耐受性良好，僅出現一例支氣管胸膜瘺和1例厭食。在2組中，出現4例3級皮疹、2例3級高血壓以及5名患者需要調整劑量至250mg。另外，4名（14.8%）患者出現治療相關的嚴重不良反應（SAE），包括1例發燒、1例上消化道出血、1例疼痛、1例感染反應和1例肺炎。最後，共計17名患者的數據用於療效分析，總ORR（客觀緩解率）為41.2%（1組：30.8%，4/13；2組：75%，3/4）；總DCR（疾病控制率）為94.1%（1組：92.8%，12/13；2組：100%，4/4）；1組的中位PFS為24周，2組的中位PFS未達到。

結論

即使對於多線治療失敗的NSCLC患者，SHR-1210聯合250mg阿帕替尼的耐受性良好且抗腫瘤療效可觀。因此，阿帕替尼250mg的劑量聯合SHR-1210被推薦用於正在開展的Ⅱ期臨床試驗中（臨床試驗登記號：NCT03083041）。

本文轉自腫瘤資訊，由抗癌管家編輯整理。

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