肺癌術後靶向治療，複發死亡風險降低40%！—抗癌管家

抗癌管家提示：EGFR突變非小細胞肺癌術後輔助治療：靶向或化療？

廣東省人民醫院吳一龍教授團隊歷時8年完成大型III期臨床研究，首次強而有力證實靶向治療可從肺癌晚期提前至中早期，手術切除腫瘤後馬上EGFR-TKI輔助治療2年，比術後化療顯著延長患者無瘤生存期10.7個月，複發、死亡風險降低40%！該成果發表在頂級腫瘤學雜誌The LANCET Oncology上。

讓肺癌成為可用藥物控制的慢性病！

吳一龍團隊從21世紀初開始一直是肺癌精準治療的引領者，隨著他們的成果不斷在臨床應用，非小細胞肺癌患者從最初平均9個月生存期，提升至今中位生存期40多個月，越來越多人相信，肺癌真的可能成為「用藥控制的慢性病」。

具體來說，就是術後2年內，用吉非替尼治療，與輔助化療相比，足足增加了10.7月「無瘤生存」，靶向用藥中位數為28.7個月，輔助化療為18個月。而且吉非替尼組不良事件發生率與既往報導一致，未出現間質性肺病。

這是全球範圍內第一次強而有力地證明術後靶向葯輔助治療是可取、可行的，為患者提供化療、放療外的第三條路，也是首次成功將靶向治療從肺癌晚期推前至早期。

此前全球試驗全失敗術後化療獲益很有限

在靶向治療應用前，研究證實，中晚期肺癌的生存期平均4.3年，早期肺癌9.4年。

靶向葯應用後，一直作為晚期肺癌一線治療方案。成果第一作者、省肺癌研究所鍾文昭教授指出，嘗試早期肺癌手術後靶向輔助治療，屬於提早應用。百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。英國研究人員發現，腫瘤增大、淋巴腫，在影像學發現術後複發證據前，93%可通過血檢發現「微轉移」了。「提早應用靶向輔助治療到肺癌術後，就是為了儘早控制『微轉移』。」鍾文昭說。

其實此前全球臨床試驗求證這一理論的研究不少，可惜都以失敗告終。

比如加拿大一項研究，患者術後分組比對，安慰劑組甚至生存期略長；北美研究開始意識到不能將所有患者入組比對，需要精選，可惜沒選對。

吳一龍教授指出，上述研究在肺癌術後非小細胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs輔助治療，因納入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突變陰性的患者等，研究被「對EGFR突變認識有限」耽誤了。

近年也有一項前瞻性隨機Ⅲ期BR19研究，納入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰劑輔助治療，也是得出陰性結果；另一項隨機Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼輔助治療2年也未能帶來無瘤生存期獲益。原因主要是沒有按照EGFR突變狀態選擇人群，另外納入了約50%從輔助治療獲益有限的IB期患者。

探索連連失敗，「靶向葯隻應用於晚期、不可手術、不能放療的患者」認識固化，「術後用不用靶向葯」成醫學界持續爭議熱點。

事實上一個更大的焦慮「折磨著」全球醫學界——臨床上亟須找到化療／放療外的新的治療策略。幾乎有點醫學常識的人都知道，化療／放療是典型的「殺敵一千，自損八百」。

成功！

中國研究跳出了精準輔助治療獲益人群！

吳一龍團隊意識到，執著探索術後靶向輔助治療，不能所有患者一樣治，關鍵在於找到精準的獲益人群。該如何挑？

鍾文昭介紹，一是注意近年九項相關研究證明，針對EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI治療能帶來顯著生存獲益；二是針對複發風險高的，比如有淋巴轉移的。此外，還要考慮上述ⅠB期肺癌患者化療效果不好，容易成為比對干擾項，排除掉。因此，團隊最後提出，研究要針對的是在有EGFR突變、伴有淋巴結轉移、早期非小細胞肺癌術後，使用EGFR-TKI輔助治療來取代輔助化療的可能性。剔除輔助化療獲益不明確的IB期患者，僅限於納入EGFR突變陽性的Ⅱ~ⅢA期（N1-N2）的患者。

研究自2011年9月19日至2014年4月24日，共篩選483例肺癌術後病人。結果顯示，吉非替尼組與化療組的中位無瘤生存期分別為28.7個月、18.0個月，吉非替尼可顯著延長患者無瘤生存時間達10.7個月，複發和死亡風險降低40%！百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。而且更多微轉移的N2患者比N1患者獲益更大。副作用方面，吉非替尼組中未觀察到間質性肺部疾病。相比「殺傷力大」的化療組患者不願繼續治療者眾，吉非替尼組依從性良好，約70%的患者接受輔助治療超過1.5年。

吳一龍教授在解讀成果時特別指出，關鍵是研究精準找到了術後靶向輔助治療的獲益人群，即有EGFR突變、有淋巴轉移的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小細胞肺癌術後患者。

「切除肺腫瘤後吃不吃靶向葯」的爭議可停掉了，此研究成果明年肯定會改變中國肺癌臨床治療方案，標誌著吉非替尼或將成為早期非小細胞肺癌患者術後輔助治療的重要選擇之一，再也不單隻「手術-化療／放療一條龍」。

展望：

明年起將多一種術後方案！

吳一龍指出，一般來說，在高水準學術大會、高級別學術雜誌上發表的成果，中國的臨床治療指南會因應而改，因此他預計，最快明年中國非小細胞肺癌患者的治療指南肯定會改變，醫生與患者多一種術後輔助治療方案。不過他指出，應用該方案的，一定是有EGFR突變的。

目前肺癌靶向治療已經有四種靶向葯，項目採用並不是新葯，而是易瑞沙的老產品。對此，吳一龍說，並不是其他葯不適用，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。按理論推測療效應當是一樣，但不可類推。易瑞沙之前1.5萬／人／月，目前已降至5000多元且納入醫保，像在廣州人均月自付不到1000元了。

到底有多少患者將來適用於術後EGFR-TKI輔助治療？吳一龍算了算：目前約30%肺癌可手術，其中有淋巴轉移的約三成，這其中有約60%是EGFR突變的，關鍵是數據的基礎大——中國每年有高達70萬名新發肺癌患者！

「我們一項700多名患者的調查裡，多達200多例可適用。」他說。靶向治療也從晚期提前至Ⅱ~ⅢA期（N1-N2），這些適用方案的患者，預計一半是可治癒的。吳一龍坦承，在臨床上，他與不少專家建議有EGFR突變的術後中期病人，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。尤其是淋巴轉移厲害或血液裡有微轉移的，在知情同意情況下選擇靶向輔助治療，因為獲益已經相當明確。不過，他特別提醒，發現肺癌，能做手術一定要做，沒有醫生會同意放棄手術而直接上靶向葯。

對國內患者而言，EGFR突變是最常見的驅動基因突變，約40%-50%的肺腺癌患者具有該突變。

1、該突變主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸煙史者，比例高達 50-60%；

2、EGFR突變並不會跟NSCLC中發現的其他癌基因的突變（如KRAS突變，ALK重排等）重疊；

3、最常見的突變位點是外顯子19和21，佔90%，稱為經典型突變，其餘10%為外顯子18和20的突變。

目前已經獲批的治療藥物如下：

第一代EGFR-TKI -- 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

吉非尼替是第一個獲得美國FDA批準用於NSCLC的小分子EGFR-TKI，目前主要用於一線化療失敗的晚期NSCLC的二、三線治療以及EGFR突變晚期NSCLC的一線治療。

厄洛替尼2004年獲得美國FDA批準用於治療晚期NSCLC患者，2006年進入中國市場。

埃克替尼是我國第一個具有自主知識產權的口服小分子EGFR-TKI，在化學結構、作用機制及臨床療效方面與前兩種EGFR-TKI大致相仿。

第二代EGFR-TKI --阿法替尼、達克替尼

第二代EGFR-TKI主要為不可逆酪氨酸激酶抑製劑，與一代EGFR-TKI相比，具有更好的選擇性和穩定性。

第三代EGFR-TKI --奧希替尼

奧希替尼（Osimertinib）（AZD9291）是一種不可逆的選擇性激酶抑製劑，是首個獲批上市的用於經EGFR-TKI治療時或治療後病情進展的T790M突變陽性NSCLC的靶向葯。

需要覓友們注意的是，之前大家都是先用一代靶向葯，耐葯之後在做基因檢測，如果有T790M突變，在使用9291，但在今年4月，FDA已經批準9291可以一線直接用於EGFR突變患者。

此外，在今年的esmo大會上，我們了解到另一款全新的藥物nazartinib納扎替尼（EGF816）在一線治療初顯成效！

nazartinib納扎替尼（EGF816）是第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑（TKI），對未接受過治療的EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者持續應答。

第四代EGFR-TKI --在路上

EAI045聯合西妥西單抗用於一代EGFR-TKI耐葯且有T790M突變、三代EGFR-TKI耐葯且有C797S突變的模型，在小鼠模型中有效率接近80%。目前EAI045仍在I期臨床試驗中。

靶向治療方案：

這裡劃重點，有基因檢測的覓友可以拿出來參考下。

EGFR（19DEL，L858R）：針對這兩種突變的肺癌患者， 最新版NCCN指南推薦一代EGFR抑製劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑製劑阿法替尼一線治療。國產葯凱美納也在CSCO指南中推薦用於一線治療。

EGFR（G719X、S768I、L861Q）：針對這3種位點突變，推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報導9291對於此類不常見突變療效也不錯，因此也可做選擇藥物。

EGFR 20 ins插入突變：多發生於亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參加的治療方案如下：

1.化療

2.阿法替尼和達克替尼

3.波奇替尼和TAK788（AP32788）

4.阿法替尼+西妥昔單抗

5.9291+西妥昔單抗

EGFR 20外顯子T790M突變：使用三代TKI，AZD9291(奧希替尼)，泰瑞沙；

MET擴增：聯合克唑替尼治療；

轉變成小細胞肺癌：對此需聯合小細胞肺癌的化療方案進行治療，如EP方案。當然在沒有任何靶向藥物可選的情況下，轉歸化療是重要的方式。目前方案比較明確，不做贅述。

1、基因檢測後，當C797S突變是反式突變的話，可以9291聯合易瑞沙或特羅凱。如果C797S突變是順式突變，百度 抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。患者可以依據身體狀況，進行化療或者PD1/PDL1的免疫治療，也有試驗對順式突變患者進行西妥昔單抗聯合Brigatinib的治療嘗試。如果T790M突變丟失只存在C797S突變，此時單獨使用一代TKI藥物即可。

2、基因檢測出現MET擴增，可以9291聯合克唑替尼/卡博替尼治療。

3、基因檢測HER2突變，可以選擇阿法替尼。HER2擴增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

4.、基因檢測出RAS/BRAS突變，可以選擇9291聯合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

5. 當檢測出來FGFR1突變時，9291聯合尼達尼布或德立替尼。

6.當檢測出Braf突變，可以使用9291聯合達拉菲尼。

7.當檢測出PI3CA突變，可以使用9291聯合mTOR抑製劑，如依維莫司等。

8.當病理檢測發現患者已經轉變為小細胞時，可以選擇9291聯合依託泊苷。除此，新的EGFR藥物如EAI045也在試驗進行中。

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