編者按
惡性腫瘤發病率逐年上升，已經成為威脅人類健康的首要原因。如今各種分子靶向藥物相繼問世，正逐漸改變著晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療局面。安羅替尼（AL3818，Anlotinib Hydrochloride）是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑製劑（TKI），能有效抑製VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，有望改變晚期 NSCLC 患者在 TKI 耐葯或一、二線化療失敗後治療選擇混亂的局面。
曾經翻過一本《舊約·傳道書》 ，裡面有句話讓我印象尤為深刻，「我又專心察明智慧、狂妄和愚昧，乃知這也是捕風。因為多有智慧，就多有愁煩；加增知識的，就加增憂傷」，傳道者的話雖低沉消極，卻又蘊涵著希望。這正也是醫生的一種感受，然而能夠用來戰勝愁煩和憂傷的，只有一件事：追逐信仰，加增知識，盡自己所能給需要的人施與幫助。這也是我從醫多年來一直提醒自己要遵循的。當患者的病情得到控制，我會因此得到慰藉。
然眾所周知，惡性腫瘤發病率逐年上升，其中肺癌是目前發病最多的惡性腫瘤，目前肺癌治療格局中，三線治療並無標準的治療規範。很多晚期患者在TKI 耐葯或一、二線化療失敗後治療選擇混亂，療效不佳。到最後癌症火焰肆意蔓延的時候，草必枯乾，花必凋殘，這也是我們作為醫者最不願看到的時刻。
五十齣頭的張先生是我的一位肺鱗癌患者。2014年底，為了生存更久，為了最後的日子更有品質，為了妻兒的希冀，從沒出過省的他從河北來趕到河南來找我。
張先生來的時候已經有半年多的病程了。他說自己開始時因為一次受涼感冒，出現了刺激性乾咳，偶爾咳出少量白色黏痰，左側胸口也隱隱作痛，只是當做感冒治了，用藥一個多星期後並沒有好轉，反而乾咳、咳痰、胸痛這些癥狀愈演愈烈，以至於特別影響夜間休息。沒辦法，在家人的陪同下，張先生只好前往當地縣醫院做了胸部CT，提示肺佔位，隨即就做了「左上肺切除淋巴結清掃術」，術後病理明確提示「（左肺上葉）中高度分化鱗癌，直徑2.0cm」。
人們對上帝的惡作劇往往是渾然不覺的。張先生也一樣，從來沒想過不吸煙的自己也能得肺癌。後來他說，當他知道結果的時候覺得整個世界都是灰色的，正如他空洞、絕望的心情。雖說只是寥寥數語的比喻，卻盡顯張先生與病魔初次見面時的絕望與無助。是的，痛苦的顏色的是灰色，就像天空哭泣時的顏色一樣，是壓抑的、是悲傷的，它會給你營造一種想大哭一場的氛圍。
好景不長，手術後僅僅過了一個月，張先生的左側胸壁上，原先放置術後胸腔引流管的位置就出現的一個黃豆大小的新生物。這次對腫物的病理活檢提示病情複發了。這個現實再次給予他沉重的打擊，一時難以接受。張先生覺得再無生的希望，何必再消耗家中本就不寬裕的經濟能力，於是開始抗拒一切治療。對他來說，世界的末日彷彿瞬息間就要到來，只能坐等死神到來，卻無能為力去鬥爭，去掙脫。在家人的百般勸說之下，他勉強接受了兩個周期的化療。但是化療的效果並不理想，兩周期後的複查顯示，病情再次進展。他也似乎到了極度的悲傷與絕望的邊緣。
當他抱著最後一絲希望來到我們科的時候，精神狀態不太好，左胸腫塊也已經長到核桃大小了。
在這裡我科普一下肺癌診斷治療相關知識，想要確診肺癌，必須要有病理診斷做支持，這就需要進一步檢查氣管鏡或者進行肺部穿刺活檢等獲取最直接證據。如果是肺癌，還需要病理類型、基因檢測。之後再根據病人情況，參考指南、憑藉臨床經驗制定合適的治療方案。
於是我們對張先生的新生物再次取了活檢病理，結果提示考慮鱗癌。同時我們對張先生的頸部腫大淋巴結也取了病理活檢，提示鱗癌轉移。EGFR基因、ALK融合蛋白檢測均提示陰性。此時明確診斷為「原發性左肺上葉鱗癌術後放化療後並胸壁、左腋窩、左頸部淋巴結轉移IV期」。
我當時結合張先生的病史及肺鱗癌的特點，考慮張先生僅僅是胸壁的局部複發，而且病人強烈拒絕全身治療。我建議他做胸壁病灶的粒子植入，這樣既不會出現太大的副反應，也能保證療效。他勉強的接受了我的治療方案。術後複查CT提示，腫塊縮小明顯。
就這樣張先生的病情控制了半年左右。命運總喜歡捉弄不幸的人，半年後，張先生的疾病繼續惡化。這時他已經能夠坦然面對自己的命運，便聽從了我們的建議，接受了兩個周期的化療。但化療效果不好。這個時候，張先生似乎都要徹底放棄了，他已經在安排自己的身後事了。
風吹過，落葉與我的心情一起飄零，這深秋至冬的蒼涼映襯著我內心的滄桑。面對病人的不幸，作為醫者的我，必須保持樂觀自信的態度，理性全面地分析患者身體狀況，力爭儘快的找出最合理的治療方案。
就是在這時候，我們科裡ALTER-0303 試驗項目啟動了，很多病人入組了。誠然，我也推薦了張先生參與這項臨床試驗。或許因為已經經過大半年的相處，張先生對我信任有加，當聽說是一種簡便的口服劑型後，張先生長籲一口氣，他是一個比較講求生活品質的人。最後他經過認真考慮，欣然接受了我的建議，於2015年06月簽署了知情檔案。
開始口服藥物後，張先生的生活和以前並沒有明顯不同，只是像一個得了慢性病需要按時服藥的老年人。治療期間，張先生對藥物耐受性良好，也沒有發現明顯的不良反應。
直到2016年09月，疾病進展，意味著張先生的病情再次整整控制了15個月，其時，這已經遠遠超出了我的預期。也算對他給予我的信任做出了一個滿意的答覆。儘管張先生並沒有取得治癒，儘管攻克癌症還是一個神話，但我自信隨著我們手中的法寶越來越多，我們的病人也將獲得越來越好的療效。總有一天，癌症將不再是懸在我們心頭的達摩克利斯之劍。
試驗揭盲後得知，張先生於2016年09月19日入組安羅替尼臨床試驗，並有幸被隨機分到了試驗組，用藥後多次複查CT提示病灶穩定，提示治療有效，獲得了15個月的無進展生存期（PFS）。相比於以往入院出院的日子，張先生有更多的時間得到家人的陪伴。安羅替尼經過多次的臨床驗證，為人類的抗癌再添新軍，正是這項臨床試驗給了張先生和家人彌足珍貴的幸福。這也是作為醫者的我所期許的結果。
解密安羅替尼
Z先生的幸運並非個案
安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑製劑，具有抗腫瘤血管生成和抑製腫瘤生長的作用。從整個 II 期研究的結果來看，安羅替尼三線治療晚期 NSCLC 相較於安慰劑顯著延長了患者的無進展生存期；以總生存期作為主要研究終點的 III 期研究的最終結果也非常令人振奮，ALTER-0303 試驗證實安羅替尼在 NSCLC 的三線治療中能夠同時帶來 OS 和 PFS 的雙重獲益，並且通過擴大的樣本量進一步驗證了安羅替尼的安全性，有望將安羅替尼向肺癌二線治療進一步推進。
分子靶向藥物在使用中經常會面臨各種突變、耐葯等情況，我們不得不選擇後線的治療。但安羅替尼這個葯對於病灶的控制並不是迅猛急速的，它作用溫和、容易耐受，但卻扎紮實實的延長了疾病進展。在安羅替尼的臨床研究中，患者的不良反應發生率較低，且大部分癥狀輕微。如手足綜合征、高血壓、甲狀腺功能異常等常見現象，大部分發生程度較輕微、可控，有些人甚至不需要進行特殊處理。這可能與安羅替尼採用「服二停一」的給藥方式有關。服藥兩周停一周的做法是建立在 I 期研究的結果之上，可在疾病進展得到良好控制的同時，有效控制毒副反應的發生。在停葯的一周內，絕大多數患者並沒有出現明顯的疾病進展，反而給不良反應的發生予以緩衝，使患者更好的耐受治療、並從治療中獲益，從而大大提高了癌症患者的生存品質。
對未來的期待
安羅替尼在上市之初即被納入2018版《CSCO原發性肺癌診療指南》；ALTER0303研究文章也被國際頂級雜誌《JAMA Oncology》收錄發表，IF=20.871；並在9月17日的醫藥創新品牌評選活動中，獲得「最具臨床價值創新葯」的榮譽。上市三個月不到，安羅替尼作為唯一一個國產創新葯入圍國家醫保談判，並於10月10日正式進入國家醫保乙類目錄。
目前為止，晚期 NSCLC 的三線治療還沒有標準的治療方案。我們希望安羅替尼成為晚期 NSCLC 三線治療的引領者，能夠在一線、二線治療失敗後，為廣大晚期肺癌患者提供一種能夠負擔的、全新的治療藥物選擇。
河南省腫瘤醫院 鄭州大學附屬腫瘤醫院
呼吸內科 吳育峰 王啟鳴
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室